El proyecto “Ratoncito Pérez” permitió crear modelos celulares in vitro de autismo utilizando células madre derivadas de los dientes de leche de niños con autismo. Ahora se ha utilizado la misma técnica para estudiar el síndrome de Williams. Ambas patologías presentan rasgos sociales totalmente opuestos, aunque comparten un déficit intelectual
Dos trastornos del desarrollo neuropsiquiátricos, el autismo y el síndrome de Willams, muestran anomalías opuestas en el comportamiento social: mientras que autismo se caracteriza por la evitación social y la falta de interés en las interacciones sociales, en el síndrome de Williams las interacciones sociales estás excesivamente desinhibidas y las personas que lo padecen son extremadamente simpáticos. Las manifestaciones opuestas de ambos trastornos en el comportamiento social en ambos trastornos ofrecen la oportunidad de estudiar los mecanismos neurobiológicos de las anomalías sociales, la heterogeneidad de los síntomas y la genética del trastorno del espectro autista hace complicado comparar directamente los comportamientos sociales.
Sin embargo, la información genética bien caracterizada del síndrome de Williams y su manifestación social característica hace más accesible un estudio neurogenético que podría ayudar a comprender la relación entre los genes, los circuitos neuronales, la fisiología y el comportamiento social.
El síndrome de Williams es una enfermedad genética rara causada por la eliminación en una de las dos copias del cromosoma 7, de 25 genes contiguos de los aproximadamente 30.000 genes que se expresan en el cerebro. Afecta a uno de cada 10.000 personas en todo el mundo, sin distinción de sexos.
Además de una serie de problemas médicos y un defecto cardíaco específico, las personas que lo padecen suelen mostrar un rostro distintivo con una nariz pequeña y respingona, boca ancha, labios gruesos y mentón pequeño y también pueden tener problemas dentales y ortopédicas. Neurológicamente, tienen retrasos en el desarrollo, con graves déficits espaciales, sin embargo, tienen bien conservado el uso del lenguaje yexcelentes habilidades musicales, mucho de ellos con oído absoluto.
“Un aspecto interesante es su típica predisposición excesivamente social“, explica la coautora del estudio Ursula Bellugi, directora del laboratorio de neurociencia cognitiva en el Salk, experta en este trastorno. “Las personas con la supresión de genes carcterísticas del síndrome de Williams tienden a ser excesivamente amables y confiadas con los extraños, aunque también excesivamente ansiosos“.
Sin embargo, no está claro cómo la genética provoca los rasgos de comportamiento característicos del síndrome de Williams. Por lo que “un modelo humano de la enfermedad podría llenar los vacíos científicos y ayudaría a entender los mecanismos que hay detrás de esa enfermedad”, resalta Bellugi .
Autismo y síndrome de Williams
La otra coautora del estudio, Alysson Muotri, de la Facultad de Medicina de la Universidad de California-San Diego empezó a interesarse por el síndrome de Williams porque es muy diferente de su habitual área de investigación sobre el autismo, un trastorno que se caracteriza por un déficit importante de sociabilidad y habilidades lingüísticas. “Me fascinó cómo un defecto genético, una pequeña delección en uno de nuestros cromosomas, podría hacernos más amigables y empáticos“, explica.
En los últimos años, Muotri y sus colegas han creado modelos celulares in vitro de autismo utilizando células madre pluripotentes inducidas reprogramadas (IPSC) derivadas de los dientes de leche que habían cambiado niños con autismo, proyecto conocido como “Ratoncito Pérez”. Y ahora han hecho lo mismo con el síndrome de Williams.
El equipo comenzó con células extraídas de la pulpa dental de los dientes donados por los niños con síndrome de Williams. Después las reprogramaron para convertirlas en células progenitoras neurales, capaces de formar en una placa de laboratorio redes neuronales funcionales semejantes a las de la corteza en desarrollo del cerebro humano.
Ratoncito “Pérez-Williams”
Y el proyecto “Ratoncito Pérez-Williams” ha dado sus frutos: “Hemos descubierto que las células progenitoras neurales fallan en la proliferación debido a los altos niveles de muerte celular”, explica Muotri. “Y como consecuencia de la menor división de las células progenitoras, los cerebros con síndrome de Williams tienen reducida la corteza cerebral“. La observación fue posteriormente validada utilizando imágenes de resonancia magnética de los pequeños participantes del estudio.
Además las neuronas cultivadas a partir de los dientes de niños con síndrome de Williams tienen una morfología distinta. Tienen más ramificaciones que las neuronas de niños con desarrollo normal. “A nivel funcional, esto significa que hacen más sinapsis o conexiones con otras neuronas de lo que cabría esperar,” dijo Muotri. “Eso podría ser la base del rasgo supersocial, y podría ayudar a entender el autismo y otros trastornos que afectan el cerebro social”, añade.
La alteración en la morfología neuronal se confirmó con una colección de tejidos post-mortem de un cerebro con síndrome de Williams que aportó Katerina Semendeferi, otra de las autoras del trabajo: “Una observación sorprendente fue que estas neuronas corticales en personas con síndrome de Williams son más complejas que las de los controles (niños de desarrollo típico de la misma edad). Las alteraciones morfológicas presumiblemente aparecieron durante la gestación y se mantienen después del nacimiento”
Muotri señala que la investigación representa uno de los primeros esfuerzos para utilizar células iPS y la tecnología “cerebro en un placa” para generar nuevos conocimientos acerca de una enfermedad y no simplemente para replicar datos de otros modelos.
Pero más allá de eso, Muotri cree que este modelo de síndrome de Williamspuede ayudar a explicar lo que hace a los humanos seres sociales, un desarrollo clave en la evolución de la humanidad. “Fue nuestra capacidad social la que nos hizo una especie colaboradora, capaz de provocar una espectacular transformación de nuestro entorno mediante la creación de la poesía, la música y la tecnología”, destaca Muotri”.
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