Un mecanismo hasta ahora considerado perjudicial, la rotura de la doble hélice del ADN, es un requisito para procesar y almacenar informaciones nuevas. Este paso clave está alterado en ratones con alzhéimer. La administración de un fármaco antiepiléptico ayuda a repararlo.
Dennis Selkoe, un veterano en la investigación sobre el alzhéimer, explicó en la revista “Neuron” los mecanismos moleculares que hacen que exponerse a ambientes estimulantes ayude a proteger el cerebro contra de la enfermedad de Alzheimer. Unas semanas después, otro artículo publicado en Nature Neuroscience incide sobre esta cuestión, aunque con otro enfoque.
En esta ocasión, es el grupo de Lennart Mucke, quien por cierto ha colaborado con Selkoe en otras ocasiones, el que coloca una nueva pieza del intrincado puzle de esta enfermedad neurodegenerativa descubierta hace ya más de un siglo por Alois Alzheimer. El grupo de Mucke da cuenta de un mecanismo hasta ahora considerado perjudicial que, sin embargo, parece explicar cómo las neuronas incorporan nueva información cuando estamos expuestos a ambientes o actividades novedosas. El estudio lo han llevado a cabo con ratones, que hasta ahora han arrojado muchas pistas sobre el alzhéimer, aunque desafortunadamente ninguna definitiva.
En su investigación, Mucke ha descubierto que cuando los ratones son expuestos a entornos novedosos, con objetos y olores nuevos, algo que ocurre de forma habitual en la vida en libertad de los roedores, las neuronas experimentan una alta tasa de daños en el material genético, es decir, del ADN. Su estructura en doble hélice se rompe y se recompone de nuevo en 24 horas. Esta reorganización finamente controlada del material genético podría estar asociada con el procesamiento de la información nueva procedente del entorno novedoso.
Almacenaje de nueva información
De hecho, estas roturas estarían relacionadas con mecanismos epigenéticos que activan genes necesarios para elaborar y almacenar la nueva información. Una vez que esto ha ocurrido, la doble hélice recupera su estructura, gracias a las enzimas que se encargan de reparar esta desorganización transitoria. La epigenética estudia precisamente cómo el ambiente interfiere con el material genético, que lejos de ser una estructura difícilmente modificable, responde en tiempo real a las demandas del entorno en el que vivimos activando y desactivando genes.
Cuando los ratones son devueltos a sus jaulas, el nivel de “daño” del material genético vuelve después de 24 horas a un nivel normal, el que existe habitualmente en la célula y que los científicos denominan línea base. Estas reorganizaciones del material genético, consistentes en rupturas y reparaciones en la estructura de la doble hélices estrictamente controladas, al parecer según esta investigación, son especialmente abundantes en el hipocampo, una estructura del cerebro relacionada con el aprendizaje y la memoria, y en concreto en una zona denominada giro dentado, que se relaciona con la memoria espacial.
Estos mecanismos “fisiológicos”, es decir, totalmente normales en el funcionamiento de las neuronas, según ha averiguado ahora el equipo de Mucke, están alterados en los modelos de ratón utilizados para estudiar la enfermedad de Alzheimer, que tienen una acumulación anormal de proteína beta amiloide, asociada al deterioro cognitivo que se produce en esta patología. En estos ratones transgénicos denominados hAAP, las roturas en el material genético son mayores ya antes de exponerse al entorno novedoso, o lo que es lo mismo, la línea base, o cantidad de roturas, en la doble hélice del ADN que marca la normalidad, está alterada.
Aunque al situar a los ratones transgénicos en un ambiente nuevo, las alteraciones en el material genético no son superiores a las que presentan los ratones normales, los ratones con enfermedad de alzhéimer tardan más en reparar las roturas. Estos datos sugieren que el procesamiento y almacenaje de la información nueva no se está produciendo, o se lleva a cabo de forma inadecuada, lo que daría cuenta de los fallos de memoria característicos de la Enfermedad de Alzhéimer.
Aunque los autores del trabajo no lo especifican, podría deducirse que estos daños se irían acumulando, lo que explicaría el nivel anormalmente alto de roturas encontradas en las neuronas de los ratones enfermos incluso antes de enfrentarse a situaciones nuevas. Al parecer, la proteína beta amiloide interferiría con los mecanismos de reparación del ADN, según este estudio esenciales para almacenar información nueva, el aprendizaje y la memoria.
La proteína amiloide favorece la ruptura del ADN
En el estudio publicado en Nature Neuroscience se demuestra también que los niveles de proteína beta amiloide elevados patológicamente incrementan la tasa normal de ruptura de la doble hélice del ADN y los mantienen en el tiempo. Y en esto tiene un papel destacado también la proteína tau, otro “actor principal” que interviene en la génesis de la enfermedad de Alzhéimer. Estos efectos patológicos comprometerían la estabilidad del material genético de las neuronas e interferirían con la estricta regulación de la expresión génica necesaria para las funciones cognitivas, explican los autores. Además, señalan para dar más fuerza a su teoría, se sabe que cuando se eliminan los genes implicados en la reparación del ADN se producen fallos en la memoria.
Para llegar a estas conclusiones, el grupo de Mucke, se ha fijado en las proteínas que ayudan a empaquetar el ADN para protegerlo, las histonas. En concreto una de estas proteínas, la H2AX, conocida como la guardiana del genoma, ya que le protege de rupturas. Además de este papel protector del material genético ya conocido, los autores proponen que esta histona interviene también en la regulación de la expresión génica, facilitando cuando se añaden grupos fosfatos a su estructura, que los genes se activen o se inactiven según los demandas del exterior.
Fármacos antiepilépticos
Al hilo de sus investigaciones recientes, el grupo de Mucke sugiere que, al menos en ratones, el uso de fármacos antiepilépticos como el levetiracetam, de uso frecuente como anticonvulsivo, normaliza el proceso fisiológico de ruptura y reparación de la doble hélice de ADN indispensable para el procesamiento de la información, el aprendizaje y la memoria. En trabajos previos, Mucke ha demostrado que en el cerebro de los modelos de ratón transgénico utilizados para el estudio del alzhéimer hay trastornos parecidos a los que se producen en la epilepsia, que impiden una comunicación adecuada entre las neuronas y que podrían estar relacionados con algunas de las anomalías observadas en la enfermedad de Alzheimer.
El año pasado el equipo de Mucke probó que en los ratones utilizados como modelo esta enfermedad neurodegenerativa la administración del fármaco anticonvulsivo mencionado revertía la pérdida de memoria y suprime la actividad anómala del cerebro. También se vio que este efecto se producía en personas en etapas tempranas de la enfermedad. “Nuestros resultados sugieren que fármacos actualmente disponibles podrían ayudar a proteger a las neuronas de los daños causados por esta enfermedad neurodegenerativa”, señala Mucke.
Lenart Mucke, que dirige el Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas en California, ha recibido numerosos premios por su contribución al estudio del alzhéimer y son muchas sus publicaciones en revistas como Nature o Nature Neuroscience. Entre sus investigaciones más notables está precisamente la de relacionar el mal funcionamientos de las redes neuronales con el deterioro cognitivo y la actividad epileptógena en el cerebro de ratones modificados genéticamente para desarrollar alzhéimer. Otra importante contribución de Mucke es la de haber desplazado el centro de atención desde las placas de beta amiloide, que hace una década se consideraban las responsables de la pérdida de memoria y los síntomas cognitivos, hasta la proteína beta amiloide.
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