Por Alicia Otero Rey, alumna del Máster en Neurociencia de la UAM
El conocimiento acumulado a lo largo de los años sobre la enfermedad de Alzheimer está dando sus frutos. A los últimos fármacos que parecen hacer más lento el avance de la enfermedad, prolongando más tiempo la calidad de vida de los pacientes, se unen prometedores trabajos en investigación básica que pueden tener también un papel crucial en la lucha contra esta patología tan escurridiza de la que aún se desconocen las causas.
Es el caso de una investigación llevada a cabo por un equipo europeo interdisciplinar, en el que ha participado la doctora Montserrat Soler López, responsable del Grupo de Biología Estructural del Laboratorio Europeo de Radiación Sincrotrón de Grenoble, Francia, que cree haber hallado una nueva pieza del puzle de esta compleja enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento.
En concreto han descubierto una causa, que se remontaría a las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, unos veinte años antes de que este se manifieste, momento en el que las mitocondrias de las neuronas empiezan a sufrir daños que van progresando con el tiempo, hasta llegar a un punto que el cerebro no puede compensar y aparecen los primeros síntomas de esta enfermedad.
Las mitocondrias son las encargadas de aportar la energía a las células, a partir de los combustibles metabólicos. Y esta energía es fundamental para el funcionamiento adecuado de todo el organismo, incluido el cerebro.
UNA PROTEÍNA MUY “SOCIABLE”
Para esta investigación la doctora Soler López y sus colaboradores se han centrado en una proteína denominada ECSIT, que a modo de director de orquesta coordina el funcionamiento adecuado de otras muchas proteínas relacionadas con la actividad energética que llevan a cabo las mitocondrias y que también juega un papel clave en el sistema inmunitario.
En investigaciones previas habían descubierto que ECSIT es muy sensible a la presencia de la proteína beta-amiloide. Y sospechaban que cuando los oligómeros de proteína beta-amiloide empiezan a formarse en las mitocondrias, ECSIT se acelera, impulsando el mecanismo de respiración celular para proteger las mitocondrias de la invasión dañina. Pero esta “huida hacia adelante” promovida por ECSIT tiene el efecto opuesto y termina destruyendo las neuronas.
Y en este trabajo, publicado en la revista Nature Communications, han visto que son los acúmulos solubles de la proteína beta-amiloide, denominados oligómeros, que no llegan a formar placas, los que juegan un papel crucial en el deterioro de las mitocondrias, las centrales energéticas de las células.
Los oligómeros de beta-amiloide favorecerían de alguna manera la desfosforilación de la proteína ECSIT. La desfosforilación es uno de los mecanismos más importantes de regulación del funcionamiento de las proteínas y consiste en quitarles grupos fosfato. Con esta modificación ECSIT no podría iniciar el ensamblaje de la cadena respiratoria, que es la encargada proporcionar a la célula la energía en forma de una molécula denominada ATP (VIDEO), en el proceso denominado respiración celular.
ESTRÉS OXIDATIVO
Con esa modificación de ECSIT provocada por las hebras de beta-amiloide (oligómeros) la cadena respiratoria empieza a funcionar mal, entrando en estrés oxidativo. Y esto genera que genera radicales libres y otras moléculas dañinas. Y en una especie de círculo vicioso, aumentaría la acumulación de más oligómeros beta-amiloide, con lo que se va empeorando progresivamente la situación.
Este hallazgo parece confirmar que, como ya sospechaba el equipo de Montserrat Soler, la proteína ECSIT podría ser el vínculo molecular entre la bioenergética mitocondrial y la patología amiloide temprana que desembocaría unas dos décadas después en los primeros síntomas del Alzheimer.
POSIBLE DIANA TERAPÉUTICA
A la vista de estos resultados, los investigadores creen que la regulación de esta proteína ECSIT, que ya se sospechaba que podría estar implicada en el inicio del alzhéimer, podría constituir una nueva diana terapéutica para combatir esta enfermedad neurodegenerativa.
“Las observaciones de que los oligómeros solubles de Aβ aumentan la actividad de uno de los cuatro componentes de la cadena respiratoria, el denominado C1, pero también disminuyen los niveles de fosforilación de ECSIT proporcionan evidencia adicional de que ECSIT podría estar involucrado en el desarrollo del Alzheimer. Al comprometer tanto el ensamblaje del componente C1 como la regulación de otras proteínas, ECSIT podría actuar como un “reprogramador” de algunas de las vías implicadas en la cadena respiratoria, que finalmente pueden conducir a una alteración del metabolismo en las mitocondrias cerebrales y, en última instancia, a la neurodegeneración”, destacan los investigadores.
La patología de Alzheimer afecta a 30 millones de personas en todo el mundo, pero su origen sigue sin ser claro. Identificar los factores que impulsan esta enfermedad neurodegenerativa es esencial para encontrar mejores formas de diagnosticarla, retrasar su aparición y prevenir su progresión.
ABORDAJE A GRAN ESCALA
Este hallazgo ha sido posible gracias a la colaboración del grupo de Soler López con el de Irina Gutsche, del Grupo de Imágenes Microscópicas de Conjuntos Complejos expertos en obtener imágenes de células y complejos macromoleculares para una mejor comprensión de los procesos celulares. Han participado también otros investigadores del Laboratorio de Ciencias de la Vida de Europa (EMBL).
El sincrotrón ESRF (imagen superior) es un ambicioso proyecto de alto nivel dedicado a la investigación científica de primera línea que ofrece posibilidades experimentales que sobrepasan de lejos las de otros laboratorios existentes en Europa y en el resto del mundo, tanto en brillo como a la estabilidad del haz de los rayos X producidos y utilizados para llevar a cabo exámenes detallados como el llevado cabo en este estudio.
Editado por Cátedra en Neurociencia
Entendiendo el cerebro
