Por Julia Castillo Alemán, alumna del Máster en Neurociencia de la UAM
Liset Menéndez de la Prida dirige el Laboratorio de Circuitos Neuronales en el Instituto Cajal-CSIC en Madrid. Estudia los circuitos del hipocampo en el cerebro sano y en situaciones patológicas como la epilepsia y cómo estos se relacionan con la cognición.
Hace dos años publicó un estudio sobre los genes implicados en la atrofia del hipocampo en la epilepsia y cómo podrían ser una diana terapéutica. Se menciona la relación entre la inflamación del hipocampo y destrucción de neuronas, ¿cómo se traduce esto en términos de tratamiento y diagnóstico de la epilepsia?
Una de las cuestiones que nos interesan es estudiar la actividad eléctrica generada por los circuitos en condiciones normales y patológicas. La condición patológica es la epilepsia. Y observamos que las alteraciones circuitales detectadas en el caso del hipocampo con epilepsia no las podíamos explicar únicamente por cambios sencillos en la excitabilidad de las células, sino que había alteraciones a nivel del microcircuito y de la composición de los tipos celulares implicados. Este trabajo surge en medio de otros análisis en los que estábamos identificando la diferente contribución de tipos de neuronas a la actividad oscilatoria del hipocampo, y en la epilepsia había una alteración de esa composición. Nos dimos cuenta de que se estaban perdiendo neuronas en el hipocampo que parecían tener cierta relación anatómica, cierta localización en el circuito y ciertas propiedades intrínsecas particulares. Eso nos llevó a intentar caracterizar esos tipos celulares y detectamos que hay una heterogeneidad de neuronas, y que no todas tienen la misma capacidad de responder a la excitabilidad, ni la misma vulnerabilidad, y que eso hacía que uno de los tipos celulares fuese más proclive a degenerar que otro. Este tipo de neuronas es conocido como células superficiales, y son de las últimas en desarrollarse durante la formación del hipocampo en etapas embrionarias.
Con relación a cómo se traduce esto en términos terapéuticos y la posibilidad de que estos resultados aporten valor traslacional, tendría que ser abordado con un proyecto independiente. Nosotros identificamos una serie de genes alterados en estos tipos celulares para los que por supuesto sería posible diseñar fármacos de manera específica, pero esto es un abanico gigantesco. Habría que identificar cuál de ellos está involucrado en unas vías de señalización concretas, susceptibles de ser moduladas para permitir el control de la actividad neuronal.
¿Por qué ciertos tipos de neuronas serían más vulnerables que otros?
Parece que este tipo de neuronas tiene exacerbadas rutas moleculares que favorecen la muerte celular programada, lo que denominamos vías pro-apoptóticas, y que por alguna razón están aumentadas. Es decir, es posible que la maquinaria molecular de estos tipos neuronales responda de una manera diferente a la hiperexcitabilidad y que ante una crisis esas neuronas activen programas pro-apoptóticos con más facilidad que otras. Por ejemplo, nosotros veíamos que había genes de expresión temprana que estaban muy aumentados, muy alterados en estos tipos de neuronas después de una crisis. En cambio, los otros tipos neuronales no se veían especialmente afectados. Esto no quiere decir que vayan a morir todas esas neuronas, pero digamos que se acercan a un umbral en el que pueden terminar degenerando.
En este estudio también se mencionaba la relación de la epilepsia y el Alzhéimer. ¿De qué manera podrían aplicarse los resultados de este estudio a comprender mejor el Alzheimer?
Es un nexo común. Hay muchas similitudes entre ambas condiciones y comparten muchos procesos. En primer lugar, afecta a las mismas regiones, los tipos celulares que se ven afectados en la neurodegeneración son muy similares. Además, hay otra cosa que comparten, y es la actividad eléctrica, que muestra signos de hiperexcitabilidad en ambos casos. Datos recientes sugieren que en el Alzheimer se puede registrar en estadios tempranos, actividad epileptiforme de tipo crisis subclínicas, como una progresión silente de la enfermedad. Es decir, no hay convulsiones porque no se propaga la actividad a la corteza motora, pero algunos registros han mostrado este tipo de crisis en el hipocampo de pacientes con Alzheimer incipiente. Otros aspectos en común que tienen ambas enfermedades: se da una hiperexcitabilidad en el circuito, se da una neurodegeneración de tipos celulares que es relativamente común y se dan problemas de memoria y problemas cognitivos que son muy similares. Entonces hay algo parecido en ambas enfermedades y eso es interesante porque apela a mecanismos compartidos.
Haa participado en un estudio sobre el cambio de la actividad neuronal en la presencia de metástasis en el cerebro. ¿Cómo afecta la actividad de las neuronas al desarrollo de tumores cerebrales y a la llegada de células cancerosas metastásicas?
Esto es un campo que se está abriendo y es el de la neurociencia del cáncer. En ese campo lo que se está viendo es que se da una comunicación especial entre las células cancerígenas y el nicho neuronal que quieren invadir. Primero, la metástasis no tiene su origen primario en el cerebro, es un cáncer que viene de otros órganos y metastatiza el cerebro, que es distinto del cáncer primario de cerebro, como por ejemplo un glioma, que se genera por las propias células gliales residentes del cerebro.
Lo que se está viendo por parte de otros grupos de investigación es que se da una comunicación especial entre las células cancerígenas y las neuronas. Esa comunicación es bidireccional, es decir, las células cancerígenas expresan receptores que pueden detectar algunas de las moléculas que liberan las neuronas y a su vez las células cancerígenas liberan factores que son detectados por las neuronas. Y parece que ese proceso provoca un aumento de la excitabilidad neuronal, que, a su vez, aumenta la liberación de neurotransmisores que son detectados por las células cancerígenas y activan programas de crecimiento que hacen que finalmente se favorezca la colonización. Se piensa que, en este proceso, la metástasis se aprovecha de la actividad neuronal y la altera. Cuando empezamos este proyecto, que es una colaboración con el grupo de Manuel Valiente, del CNIO, pensamos que, si se daba ese flujo de información, la forma en la que los circuitos tendrían que verse afectados era específica del tipo de célula cancerígena o del tipo de metástasis y la hipótesis que hicimos en mi laboratorio fue que debe haber unas firmas en las alteraciones de la actividad cerebral muy reconocibles.
¿De qué manera esta firma molecular puede ayudar a que los médicos puedan diagnosticar antes las metástasis cerebrales?
Lo que vimos es que analizando las alteraciones de la actividad oscilatoria mediante herramientas de inteligencia artificial podíamos predecir el tipo de metástasis. Lo interesante sería hacer un diagnóstico temprano en función de la alteración de la actividad eléctrica. Por ejemplo, obtener registros electroencefalográficos, hacer una monitorización de pacientes que están teniendo cáncer primario de pulmón, de mama o melanoma e ir estudiando hasta qué punto una monitorización electroencefalográfica temprana ayuda a predecir los inicios de la metástasis cerebral, antes de que las técnicas de neuroimagen puedan identificar la presencia de la metástasis.
Trabaja con inteligencia artificial inversa, ¿qué es?
Me refería era que la inteligencia artificial ha surgido a través del propio conocimiento neurocientífico. Los modelos de inteligencia artificial son redes de neuronas artificiales que reproducen de alguna manera procesos que hemos aprendido del estudio de los circuitos del cerebro. Lo que ahora está pasando es que estamos haciendo como esa ingeniería inversa a la que me refería, es decir, ahora estamos utilizando los modelos de inteligencia artificial para que nos den pistas sobre los mecanismos o procesos a nivel del circuito del cerebro, que no estamos capturando de otro modo. Es un poco el ejemplo que ponía. Nosotros podemos entrenar algoritmos de inteligencia artificial a que clasifiquen los distintos tipos de oscilaciones cerebrales y nos digan por qué clasifican a una oscilación como de alta frecuencia y a otra de baja frecuencia, por poner un ejemplo. Y parece una cosa relativamente simple, pero realmente no lo es porque yo no puedo explicar por qué el circuito neuronal puede generar en un momento determinado una oscilación de baja frecuencia o una de alta y por qué predomina por ejemplo de la alta frecuencia en condiciones patológicas y no la de baja. Aplicar algoritmos de inteligencia artificial nos da pistas de lo que puede estar pasando. Por eso la ingeniería inversa.
Ha publicado algunos artículos de divulgación sobre la interfaz cerebro-máquina y neurotecnología. ¿Cuál es su punto de vista sobre el equilibrio entre la mejora de capacidades individuales y la preservación de la singularidad humana en un mundo en el que pueda haber estas interfaces cerebro-máquina?
Los dispositivos incluyen cada vez más información fisiológica en un sentido literal, es decir, sabemos los patrones de actividad, de sueño, se puede tener información de la frecuencia cardiaca… Y seguramente con el avance de las interfaces cerebro-máquina incluso no invasivas, en el ámbito lúdico o en el ámbito educativo se va a tener información de la actividad cerebral. Y conviene saber cómo hacer ese proceso de seguimiento, de crecimiento, de integración, de mejora de las posibilidades de los humanos como especie sin perder la esencia de lo que somos. Cualquier tecnología debe tener al ser humano en el centro y su objetivo debe ser la mejora de nuestra condición, y esa mejora tiene que ser compatible con los valores éticos y morales de la sociedad. Esto entra dentro de esa discusión que me parece esencial y que siempre debe acompañar el desarrollo tecnológico.
Se va a abrir un centro de neurotecnología en Madrid ¿Qué cree que puede aportar esto a la neurociencia española?
Yo creo que es fundamental abrir más centros de neurotecnologías. España ha estado a la cabeza de las neurociencias desde Cajal; muchos investigadores españoles son reconocidos internacionalmente por su aporte en el ámbito de las neurociencias en su sentido básico, de generación de conocimiento sobre cómo funciona el sistema nervioso. Pero las neurotecnologías han ido emergiendo como todo ese ecosistema del registro, la lectura y manipulación de la actividad eléctrica del cerebro y necesita ser de algún modo trasladada al ser humano. Su interés está en poder avanzar en direcciones que están más limitadas cuando se habla de investigación básica. Creo que es una noticia excelente que en España se apoye a las neurotecnologías, la integración de la inteligencia artificial en el estudio del cerebro, que es una de las direcciones de transformación tanto del estudio del conocimiento del cerebro como de la posibilidad de tratar y paliar enfermedades que hasta ahora se han resistido a una solución. El cerebro es un órgano que genera electricidad y ese es su elemento fundamental, y esa electricidad, esa actividad eléctrica del cerebro es la que genera la capacidad y la función cerebral, la capacidad de pensar, de memorizar, de comunicarte… Por eso es importante poder apelar a esa esencia eléctrica del cerebro y de estudiarlo con herramientas nuevas de registro y poder manipular en un momento dado, como por ejemplo, cuando la actividad se va de los regímenes normales de funcionamiento. Eso es lo que las neurotecnologías buscan, así que me parece una noticia excelente.
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