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“El sistema inmune es el séptimo sentido del cerebro”

Jonathan Kipnis, Director del Centro de Inmunología Cerebral y Glia de la Universidad de Virginia

“El sistema inmune es el séptimo sentido del cerebro”
Cátedra en Neurociencia el

Por Carlos Marqués Pascual, alumno del Máster en Neurociencia de la UAM

“Obsesionado” por entender cómo se comunican el cerebro y el sistema inmune en la salud y la enfermedad, el profesor Jonathan Kipnis ha echado por tierra lo que durante muchas décadas se ha dado por hecho en los libros de texto de Medicina: que el sistema linfático no comunica con el cerebro. Y con ello, la relación del cerebro con el sistema inmune, que ahora se convierte en un “séptimo sentido”, capaz incluso de influir en nuestra personalidad. Así lo explicó Kipnis el pasado mes de diciembre en la conferencia que impartió en el CNIO, dentro de la serie “Distinguished Seminars”, patrocinada por la Fundación Banco de Sabadell.

En 2015 su laboratorio vio por primera vez lo que durante mucho tiempo pasó desapercibido a los neurocientíficos: vasos linfáticos en las meninges, lo que les llevó a proponer el sistema linfático del cerebro. Este hallazgo fue considerado el descubrimiento de ese año por la revista Science. Su potencial terapéutico es muy prometedor para las enfermedades neurodegenerativas, como avala otro descubrimiento del laboratorio de Kipnis de 2018, que mostró en roedores que modular la función linfática meníngea podría cambiar el curso natural del Alzheimer y el declive cognitivo asociado al envejecimiento. Esta investigación de nuevo fue calificada como el avance más destacado en 2018 por la revista Nature Medicine.

El profesor Kipnis habló con Ventana al Cerebro sobre sus descubrimientos.

 ¿Su principal descubrimiento es el sistema linfático meníngeo?

-Espero que no, que vengan muchos más descubrimientos interesantes. El descubrimiento del sistema linfático meníngeo fue el que tuvo más repercusión en la prensa y en el mundo científico, pero llevamos años mostrando cómo el sistema inmune asociado con el cerebro afecta a la función cerebral. Este descubrimiento es sólo una especie de continuación de nuestros hallazgos y puede que siente una base más sólida a lo que llevamos mostrando desde hace 15 años.

“Al cerebro le importan los microorganismos”

Usted ha descrito el sistema inmune como el séptimo sentido, ¿podría explicar por qué?

-Conocemos los cinco sentidos clásicos (vista, oído, olfato, tacto, gusto), y el “sexto”, la propiocepción… La función de todos los sentidos es entender el entorno e informar al cerebro. Hemos evolucionado en un mundo lleno de microorganismos; vivimos entre ellos y ellos viven en nosotros. Ahora bien, ¿al cerebro le importan los microorganismos?, ¿cómo los reconoce? Creo que la respuesta es que sí le importan, que no puede renunciar a una información tan importante. Entonces, ¿quién le informa? Tenemos un sistema asombroso en nuestro cuerpo llamado sistema inmune que hace una cosa excepcionalmente bien, el reconocimiento de microorganismos; su precisión es extraordinaria. Lo que propongo es que una de las funciones del sistema inmune es reconocer a los microorganismos, comensales o patógenos, e informar al cerebro sobre ellos. Y si todos los sistemas del organismo están controlados por el cerebro, el sistema inmune debe estar también controlado por el cerebro. Por tanto, si el sistema inmune reconoce a los microorganismos, informa al cerebro y luego el cerebro dice qué hacer con ellos y cómo responder, entonces el sistema inmune es una especie de sentido… Le di el nombre del séptimo simplemente porque no quería utilizar el sexto.

¿Cuáles son los rasgos principales y la relevancia del sistema linfático meníngeo?

Su existencia fue propuesta por Paolo Mascagni, un médico italiano, hace 250 años. Entonces se dijo que estaba completamente equivocado. La evolución probablemente hizo que en el cerebro, toda la actividad inmune se viera empujada a su límite, las meninges, que tienen un sistema inmune absolutamente normal, con células inmunes y vasos linfáticos como cualquier otro tejido. Todas las reglas del sistema inmune se cumplen en el cerebro, sólo que en este las células inmunes patrullan a su alrededor, en las meninges. El líquido cefalorraquídeo lava el cerebro a través del sistema glinfático, de manera que todos los desechos del cerebro son eliminados hacia las meninges y así el sistema inmune puede verlos, pueden activarse las células inmunes en los ganglios linfáticos y regresar al cerebro.

¿Cómo descubrieron los vasos linfáticos meníngeos?

-No buscábamos vasos linfáticos; ¿por qué mirar algo si sabes que no existen allí?, pero llevábamos tiempo mostrando que la inmunidad meníngea juega un papel muy importante en la función cerebral. Había dos zonas de interés. Una, la lámina cribosa [un hueso agujereado del techo de la fosa nasal], pero enseguida vimos que no había células inmunes allí. La otra zona de interés eran las meninges. Allí sí encontramos un montón de células inmunes. Junto a los senos venosos cerebrales había dos vasos llenos de células inmunes. ¿Por qué estaban allí? Pedimos a un colega un anticuerpo para marcar vasos linfáticos y me dijo que estábamos locos, ¿por qué buscar vasos linfáticos en el cerebro?. Sólo para asegurarnos de que no estaban allí, le dijimos. Pero conseguimos marcarlos, lo que significaba que ¡había vasos linfáticos en las meninges! Vasos linfáticos auténticos.

 ¿Cuál fue la reacción de sus colegas a este descubrimiento?

Algunos colegas fueron muy escépticos, le restaban importancia o bromeaban sobre ello. Los de mi institución me apoyaron mucho. Todo el mundo estaba muy entusiasmado. Yo también estaba muy entusiasmado, pero tenía dos preocupaciones, que estuviésemos equivocados y no fueran vasos linfáticos, o que no fueran relevantes para la función cerebral. Enseñé las fotos al neurocirujano de Christopher Reeve, Dr. John Jane Senior, que era muy mayor y ya estaba muy enfermo con un tumor cerebral, y me dijo: “¿Y qué pasa con el Alzheimer?”. Yo pensé que estaba mayor y que ya no sabía de lo que estaba hablando, porque yo sólo pensaba en la esclerosis múltiple, que es una enfermedad neuroinflamatoria, pero él tenía razón. Y acabamos de publicar sobre el Alzheimer y los vasos linfáticos. Tras mi descubrimiento, Kali Alitalo publicó exactamente lo mismo, así que me sentí un poco aliviado, fue un poco más fácil. Después de nuestro descubrimiento, tres trabajos lo vieron en el pez cebra y uno en rata, por lo que ahora sabemos que en todas las especies parece haber vasos linfáticos meníngeos. Daniel Reich demostró su existencia en primates no humanos, y finalmente en humanos.

“Hay muchos medicamentos que funcionan muy bien en ratones frente al Alzheimer, pero no en humanos. Puede ser porque en humanos el sistema linfático meníngeo está obstruido”

¿Qué importancia tiene su descubrimiento en esclerosis múltiple o en la enfermedad de Alzheimer?

-En el modelo de esclerosis múltiple hemos demostrado que se requiere de vasos linfáticos: las células inmunes probablemente entran al cerebro y necesitan salir hacia los ganglios linfáticos para reactivarse y luego vuelven al cerebro para atacarlo. En este proceso de regreso utilizan los vasos linfáticos. Y hemos visto que eliminando la vasculatura linfática se puede detener el avance de la enfermedad. En Alzheimer es diferente, los vasos están haciendo una especie de limpieza del cerebro, así que si los eliminas, interfieres con todo este proceso. Hemos demostrado que al envejecer, los vasos sanguíneos son menos funcionales. Y que tratando los vasos con un factor de crecimiento (VEGF-C) en ratones envejecidos, mejorábamos los vasos y la “limpieza” cerebral. En el caso del Alzheimer, los modelos de ratón no pueden utilizarse porque los vasos son completamente funcionales a pesar del envejecimiento. Pero lo plantemos al revés: eliminamos los vasos linfáticos en el modelo de ratón de Alzheimer y vimos que la enfermedad progresa mucho más rápido. Hay muchos medicamentos que funcionan muy bien frente al Alzheimer en ratones, pero no en humanos. Puede ser porque en humanos el sistema linfático del cerebro está obstruido y no pueden llegar al cerebro. Esperamos que, tratando los vasos linfáticos en el envejecimiento, podamos desatascar el sistema y permitir que los medicamentos circulen por el sistema. Sueño con que las terapias combinadas sean eficientes en el Alzheimer.

 ¿Está avanzando hacia los ensayos clínicos?

-Soy neurocientífico, no hacemos ensayos clínicos, pero creo que ya hay suficiente interés por parte de nuestros colegas en Medicina para realizar ensayos clínicos. Colaboramos con la industria farmacéutica PureTech, ellos intentan el desarrollo hacia los ensayos clínicos.

“Cualquier trastorno neurológico tiene un componente inmunológico que ha sido completamente ignorado”

¿Cree que parte del fracaso de la traslación a la clínica es la falta de comprensión de la conexión entre el cerebro y el sistema inmune?

La Neurociencia ha vivido durante muchos años pensando que la neurona es la única célula que vale la pena estudiar. Sin embargo, nunca podremos entender cómo funciona el cerebro sólo con estudiar las neuronas en cultivo, o incluso las neuronas en el cerebro (in vivo). El sistema neuronal y el sistema inmune son los sistemas más complicados de nuestro cuerpo. Creo que necesitamos fomentar la comunicación entre la Neurociencia y la Inmunología. Puede que muchas funciones cerebrales estén afectadas por el sistema inmune. Nuestra comprensión de la Neurociencia ha crecido tremendamente, pero estamos muy retrasados en cuanto a las terapias respecto a otros campos de la Medicina. Cada problema inmunológico importante tiene a menudo una modalidad de tratamiento eficiente, ya sea para curar, prevenir, parar o retrasar su avance. En cuanto a los tumores, hemos hecho avances enormes, de nuevo gracias a avances en el conocimiento del sistema inmune, pensemos en la inmunoterapia. El único trastorno neurológico que tiene varios medicamentos aprobados por la FDA es la Esclerosis Múltiple; todos ellos dirigidos al sistema inmune, y algunos muy eficaces, aunque todavía no estemos cerca de curarla. Cualquier trastorno neurológico tiene un componente inmunológico que ha sido completamente ignorado durante muchos años. Puede que no seamos capaces de curar el Parkinson o el Alzheimer, pues tienen un componente neurológico muy importante. Pero tal vez podamos retrasar el comienzo del Alzheimer a la edad de 150 años, y lo mismo con el Parkinson; podríamos cambiar el curso de esas enfermedades, manejarlas a través del sistema inmune, al que podemos controlar. Esto es más difícil de hacer con el sistema nervioso.

En relación con esto, recientemente aparecieron dos artículos en Nature sobre una vacuna contra el glioblastoma con muy buenos resultados en 15 pacientes

En los tumores estamos haciendo un gran progreso, sobre todo a través del sistema inmune: la inmunoterapia en los tumores cerebrales. Creo que los tumores cerebrales serán la principal diana terapéutica del Sistema Inmune en el cerebro, pero estoy seguro de que puede utilizarse en más enfermedades del SNC.

¿Cómo llegó a ser neurocientífico, y más concretamente neuroinmunólogo?

-En mi familia todos son médicos, mi padre, mi abuela… Sabía que quería ser médico, pero no quería tratar a pacientes, así que quería ser un médico que hiciera investigación. Cuando crecí me di cuenta de que no tenía que ser médico para hacer investigación. Mi aspiración era curar el Cáncer, y empecé mi formación en el Instituto Weizmann en Israel. Pero en una jornada de puertas abiertas quedé entusiasmado por una conferencia de la profesora Michal Schwartz sobre cómo las células inmunes interactúan con el cerebro lesionado. Fui a hablar con ella y desde entonces nunca dejé el campo. Así es como me convertí en neuroinmunólogo. Michal Schwartz es mi mentora más especial. Hay muchas personas a las que admiro, pero creo que con la doctora Schawartz siempre tendré una conexión muy especial, porque me “educó” para convertirme en alguien que realmente sabe hacer preguntas y diseñar experimentos.

“Mi sueño sería que se pudiera mejorar la función de los vasos linfáticos y mostrar beneficios en el Alzheimer o en los tumores cerebrales. Sería espectacular”

¿Cuáles son sus sueños científicos?

Mi sueño sería que alguno de nuestros descubrimientos diera lugar a algo importante en la clínica. Si se pudiera mejorar la función de los vasos linfáticos y mostrar beneficios en el Alzheimer o en los tumores cerebrales, sería superespectacular. Seria mi sueño. Todos queremos que nuestros descubrimientos curen a los pacientes, pero eso es la última pieza del puzle, no puede aparecer de la nada, tienes que juntar todas las otras piezas. La ciencia básica, cuando aún no se puede “llegar” a los pacientes, es muy importante, porque son los cimientos del futuro edificio. No tendríamos optogenética si no fuera por ese científico que estudiaba bacterias que se iluminaban en el Polo Norte. Gracias a eso ahora podemos controlar la actividad neuronal.

¿Cree que es importante la Divulgación de la Ciencia?

Creo que es fundamental. El problema es que algunos periodistas siempre bucan una conexión humana a los descubrimientos científicos y por eso todas las semanas en los periódicos se descubre la cura del Alzheimer. El mayor temor de los científicos es a aparecer como un “charlatán”, exagerando sus propios descubrimientos. La gente financia nuestras investigaciones y tenemos la obligación de contarles lo que hicimos, pero con cuidado y responsabilidad. Yo creo mucho en la importancia de la comunicación de los descubrimientos, cuando demostramos algo, trato de contar en Twitter de qué se trata y cuáles son las siguientes preguntas.

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