La Genética no se suele usar cuando vamos a comprar el pan, ni es un tema de conversación cuando nos cruzamos con alguien en el ascensor. O al menos yo no he escuchado a nadie preguntarle a otro: ¿Cómo tienes los “enhancers“? No sé chico, pero yo llevo un día la mar de recesivo“.
Y, a pesar de todo, la Genética parece ser una de las principales responsables de que la vida tenga capacidad de perpetuarse a sí misma y el área del conocimiento que ha dado más frutos en la investigación biológica y médica durante muchos años. Tanto es así, que los conceptos genéticos han ido evolucionando rápidamente, ladrillo a ladrillo, y transformando la visión de la ciencia sobre el funcionamiento de los seres vivos: esas criaturas misteriosas que se esfuerzan por conservar su ADN o su ARN (entre otras cosas).
Pues bien, como siempre ocurre cuando se investiga algo, la cosa era más complicada de lo que se esperaba en un principio. Y es que las enfermedades hereditarias no solo se producen porque los genes muten (esto suele pasar por azar y sobre todo a medida que envejecemos o nos tostamos en Benidorm), sino también porque se alteran unas regiones del genoma que actúan como reguladoras. Si los coches fueran genes, estos reguladores serían los agentes de tráfico que deciden cuándo se puede no se puede atravesar un cruce.
Ahora, un estudio publicado este lunes en la revista “Nature Genetics” ha elaborado un catálogo que pretende recoger algunas de las interacciones que ocurren entre regiones reguladoras y los genes que controlan. Esto podría permitir buscar la causa de ciertas enfermedades hereditarias (en las que los genes no funcionan correctamente aunque no estén mutados) y aportar pistas para entender cómo se pliega el ADN en el espacio.
Para entender cómo se regulan los genes, le escribí un correo a José Manuel Sierra, catedrático de Genética de la Universidad Autonóma de Madrid, para preguntarle acerca de los principales reguladores de los genes (los promotores) y qué importancia tiene que el genoma se pliegue. Aquí os dejo sus respuestas:
-¿Para qué sirven y qué son los promotores de los genes?
El “promotor” se descubrió en un bacteriófago (virus que infecta y se reproduce en bacterias) por David Pribnow a comienzos de la década de los años 70 y muy pronto su existencia se confirmó en bacterias. Se trata de una pequeña secuencia de nucleótidos localizada justo delante de cada gen y cuya función es regular la expresión de éste. Hay promotores “fuertes”, “débiles” y regulables. Los dos primeros permiten la expresión constitutiva (es decir, siempre) de los genes de manera muy elevada o poco. Los regulables modulan los niveles de esta expresión en función de factores externos y otras secuencias reguladoras próximas.
Los estudios en bacterias y bacteriófagos nos dieron una idea “lineal” de la función de un promotor; es decir, cada promotor regulaba un determinado gen. Sin embargo, estudios posteriores (desde los años 90 mas o menos en adelante) en células eucarióticas (es decir, que tienen núcleo) como las humanas nos han indicado que la regulación de la expresión de los genes es mucho más compleja de lo que imaginábamos. Además de estas regiones promotoras, situadas justo delante de cada gen, existen otras secuencias mas o menos alejadas del gen que pueden, además, situarse delante, detrás o dentro del propio gen que participan, junto con el promotor, en la regulación de la expresión de los genes. Algunas de estas secuencias son los “enhancers”, “silencers”, “elementos de respuesta”, etc.
Sabemos que la expresión de cada gen eucariótico depende de la interacción de varias de estas secuencias y ahora se está investigando cómo ocurre esta interacción (sabemos que participan proteínas) entre secuencias que, en muchas ocasiones, están enormemente separadas. En otras palabras, estamos vislumbrando una regulación génica “en tres dimensiones”. En resumen, la expresión del gen, constitutiva o regulable en respuesta a factores internos de la célula o externos (por ejemplo, la ingesta de glucocorticoides) depende de estas interacciones de un conjunto de secuencias reguladoras, entre las que se encuentran los denominados promotores.
-¿Cómo es que secuencias muy alejadas interaccionan unas sobre otras? ¿Se puede decir que el genoma actúa como una red?
Ya he contestado algo a esta pregunta. Efectivamente, estamos vislumbrando interacciones espaciales complejas entre distintas regiones de cada cromosoma situadas, en el plano, a grandes distancias pero que en el espacio deben de estar próximas. Un descubrimiento interesante y reciente es que en muchas ocasiones regiones reguladoras que tradicionalmente se habían asociado a un determinado gen pueden estar regulando otros muchos genes muy alejados y con funciones no relacionadas entre ellos. Con el desciframiento de la secuencia del genoma humano nos hemos dado cuenta de que la información genética contenida en el DNA está actuando a varios niveles de complejidad con interacciones que desconocíamos hace pocos años.
-Si se producen mutaciones en las regiones reguladoras, me imagino que puede haber muchos genes afectados, aunque sus secuencias estén intactas. ¿No es así? ¿Hay alguna enfermedad en la que esto ocurra?
Efectivamente, una visión “clasica” de la genética es la de que los genes se “estropeaban” cuando mutaban secuencias del propio gen. Este idea sigue siendo correcta pero claramente incompleta. La expresión de los genes se afecta además, y de forma muy frecuente, por alteraciones en sus regiones reguladoras. Obviamente, la mayoría de las enfermedades conocidas son el resultado de alguna de estas alteraciones, bien dentro de la secuencia del propio gen o bien en sus regiones de control. Existen numerosos ejemplos. Ahora me viene a la mente un artículo publicado en “Nature“, hace unos meses y en el que colaboró un grupo del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, en el que se demostraba que uno de los genes implicados en la obesidad mórbida en humanos y diabetes tipo2 tenía una secuencia reguladora que afecta a la expresión de otro gen que tiene que ver con el control del desarrollo embrionario.
Precisamente esta interacción tan compleja entre genes y secuencias reguladoras en otros genes situados a grandes distancias y con funciones aparentemente no relacionadas complica enormemente el diagnóstico genético de muchas enfermedades. Te puedes imaginar que la búsqueda de mutaciones responsables de una determinada enfermedad ya no se limita al propio gen y a su cercanía. Por esta razón los estudios, como el que aparece en “Nature Genetics“,son útiles para ir conociendo todas estas interacciones “en el espacio.”
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