La neurociencia moderna, a pesar de su complejidad, puede rastrear sus raíces directamente hasta una serie de bocetos a pluma realizados por el Premio Nobel de Meidicina Santiago Ramón y Cajal, relaizados a fines del siglo XIX y principios del siglo XX.
Sus observaciones y dibujos expusieron la composición del cerebro previamente oculta, mostrando los cuerpos de las células neuronales y sus delicadas proyecciones, que conectan neuronas individuales en redes intrincadas.
Mientras exploraba los sistemas nerviosos de varias especies al microscopio, Cajal se preguntaba: ¿qué hace que el cerebro humano sea diferente del cerebro de cualquier otra especie?
Al menos parte de la respuesta, hipotetizó Ramón y Cajal, radicaba en una clase específica de neuronas, una que cuenta con una deslumbrante variedad de formas y patrones de conectividad, y que está presente presente en mayores proporciones en el cerebro humano que en los de otras especies. Cajal llamó a estas neuronas las “mariposas del alma”.
Conocidas hoy como interneuronas, estas células desempeñan un papel fundamental en la transmisión de información entre las neuronas sensoriales y motoras. Cuando tienen algún defecto, las interneuronas se han relacionado con enfermedades como la esquizofrenia, el autismo y la discapacidad intelectual.
Sin embargo, y a pesar del más de un siglo de estudio, no está claro por qué las interneuronas son tan diversas y qué funciones específicas llevan a cabo cada uno de los diferentes subtipos.
Ahora, en un estudio publicado recientemente en Nature, investigadores de Harvard, el New York Genome Centre, la Universidad de Nueva York y el Broad Institute of MIT y Harvard han detallado por primera vez cómo surgen y se diversifican estas células.
Mediante el uso de análisis de células individuales, una tecnología que permite a los científicos rastrear el comportamiento celular de una célula cada vez, el equipo rastreó el linaje de interneuronas desde sus primeros estados precursores hasta sus formas maduras en ratones. Los investigadores identificaron programas genéticos clave que determinan el destino de desarrollar interneuronas, así como también cuando estos programas se activan o desactivan.
“Nuestro estudio proporciona una hoja de ruta para comprender cómo y cuándo se desarrollan subtipos interneuronales distintos, brindándonos una visión sin precedentes de la biología de estas células”, señala el coautor principal Gordon Fishell, profesor de neurobiología y profesor de HMS. miembro del Stanley Centre for Psychiatric Research at the Broad. “Ahora podemos investigar las propiedades de las interneuronas a medida que surgen, descubrir cómo funcionan estas células importantes y quizás incluso intervenir cuando no se desarrollan correctamente en la enfermedad neuropsiquiátrica”.
Origen al destino
En colaboración con el autor principal Rahul Satija, miembro central de la facultad del Centro Genómica de Nueva York, Fishell y sus colegas analizaron en ratones en desarrollo las regiones que contienen células precursoras de las interneuronas.
Usando Drop-seq, una técnica de secuenciación de células individuales creada por investigadores de HMS y Broad, el equipo perfiló la expresión génica en miles de células individuales en múltiples momento. Este enfoque supera una limitación importante en la investigación pasada, que podía analizar solo la actividad promedio de las mezclas de muchas células diferentes.
En el estudio actual, el equipo descubrió que el estado precursor de todas las interneuronas tenía patrones de expresión génica similares a pesar de originarse en tres regiones cerebrales separadas y dar lugar a más de 14 subtipos interneuronales diferentes.
“Las interneuronas maduras exhiben una diversidad increíble. Su morfología y patrones de conectividad y actividad son muy diferentes entre sí, pero nuestros resultados muestran que los primeros pasos en su maduración son notablemente similares“, resalta Satija. Y añade que “comparten una trayectoria de desarrollo común en las primeras etapas, pero las semillas de lo que los hará divergir más tarde, un puñado de genes, están presentes desde el principio“, dijo Satija.
El equipo observó las etapas iniciales de cuatro clases de interneuronas “cardinales”, que dan lugar a destinos distintos. Las células estaban programadas para estos destinos incluso en el embrión temprano. Al desarrollar una nueva estrategia computacional para vincular precursores con subtipos de adultos, los investigadores identificaron genes individuales que se activaron y desactivaron cuando las células comenzaron a diversificarse.
Por ejemplo, descubrieron que el gen Mef2c, cuyas mutaciones están relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y los trastornos del neurodesarrollo en humanos, es un marcador embrionario temprano para un subtipo específico de interneuronas conocido como neuronas Pvalb. Cuando eliminaron Mef2c en modelos animales, las neuronas Pvalb no se desarrollaron.
Estos primeros genes probablemente orquestan la ejecución de subrutinas genéticas posteriores, como las que guían a los subtipos de interneuronas a medida que migran a diferentes ubicaciones en el cerebro y las que ayudan a formar patrones de conexión únicos con otros tipos de células neuronales.
La identificación de estos genes y su actividad a lo largo del tiempo proporciona objetivos específicos para investigar las funciones precisas de las interneuronas, así como la forma en que se diversifican.
“Uno de los objetivos de este proyecto fue abordar una pregunta de biología del desarrollo increíblemente fascinante, que es cómo las células progenitoras individuales deciden entre diferentes destinos neuronales“, apunta Satija. “Además de estos marcadores tempranos de divergencia interneuronal, encontramos numerosos genes adicionales que aumentan la expresión, muchos de manera espectacular, en momentos posteriores”.
La asociación de algunos de estos genes con enfermedades neuropsiquiátricas promete proporcionar una mejor comprensión de estos trastornos y el desarrollo de estrategias terapéuticas para tratarlos, una noción particularmente importante dada la escasez de nuevos tratamientos neuropsiquiátricos, aseguran los autores.
Como recurso para la comunidad investigadora, los datos y el software del estudio son de acceso libre.
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