Por Alejandro Hernández Seco, alumno del Máster en Neurociencia de la UAM
José López Barneo (Torredonjimeno, Jaén, 1952), se formó como médico e investigador en la Universidad de Sevilla. Realizó estancias postdoctorales en Francia y EE. UU. Regresó a España, importando técnicas punteras. Fue el principal impulsor del Instituto de Biomedicina de Sevilla. Recientemente ha recibido el Premio Nacional de Investigación por su brillante trayectoria, en la que destacan sus aportaciones a la terapia celular para tratar la enfermedad de Parkinson.
¿Se ha avanzado en determinar el origen de la enfermedad de Parkinson?
El origen del Parkinson se desconoce. Es una enfermedad sistémica que afecta a muchas partes del cuerpo, pero con diferencia el sitio que más se afecta es la vía nigroestriatal. Esta vía se inicia en la sustancia negra que contiene neuronas que producen dopamina y su muerte produce los síntomas motores más característicos.
En los últimos años se ha avanzado poco en el Parkinson esporádico, que afecta aproximadamente el 80 o el 90% de enfermos. El resto de los casos son parkinsonismos genéticos o familiares. Conocemos los genes que producen el parkinsonismo genético, pero no conocemos por qué la alteración de esos genes produce parkinsonismo.
Los pacientes con Parkinson, años antes de los síntomas motores, pueden presentar síntomas no motores poco específicos. ¿Se está estudiando por qué algunas de estas personas desarrollan la enfermedad y otras no?
Sí, hay síntomas prodrómicos, es decir, que aparecen antes del comienzo de la enfermedad y que preceden a las manifestaciones motoras. Se está investigando de qué depende que estas personas luego desarrollen Parkinson. El problema es que no sabemos si la terapia actual podría ser preventiva. Por lo tanto, aunque pudiéramos determinar si una persona va a desarrollar la enfermedad no está claro si hay que comenzar a medicar.
¿Los procesos neurodegenerativos están ligados al funcionamiento normal de las neuronas?
Una pregunta importante es si la neurodegeneración es una consecuencia inevitable del envejecimiento o es una patología. Los pocos estudios experimentales, hechos en ratones, observan con el envejecimiento una muerte neuronal progresiva, particularmente en la sustancia negra. Aunque un porcentaje muy alto de la población llega a los 90 años sin tener parkinsonismo. En el parkinsoniano esa curva de decrecimiento paulatino, ocurre mucho más rápidamente.
¿Por qué la vía negroestriatal, implicada en el Parkinson, es tan sensible?
Son neuronas grandes con un árbol dendrítico muy grande. Además, son una especie de marcapasos, permanentemente producen entre uno y tres potenciales de acción por segundo. Por ello necesitan un gran metabolismo energético, que se produce en las mitocondrias, para mantener el funcionamiento, lo que conlleva un estrés metabólico importante.
Han creado en su laboratorio un modelo de Parkinson en ratón afectando a las mitocondrias. ¿En qué consiste y qué ventajas tiene frente a otros modelos?
Casi todos los genes que producen Parkinson acaban afectando al funcionamiento mitocondrial. Las neuronas de la sustancia negra de enfermos de Parkinson suelen tener la actividad del complejo 1 mitocondrial inhibida. Basándonos en esto, destruimos uno de los genes críticos para el ensamblaje del complejo en las neuronas dopaminérgicas. Así hemos confirmado que es crítico para que estas neuronas sobrevivan y funcionen bien. Además, hemos generado un modelo muy progresivo, que se parece mucho a lo que ocurre en humanos.
Hemos confirmado que lo primero que se afectan son los terminales sinápticos, que comienzan a retraerse. En esta primera etapa hay síntomas muy sutiles en el aprendizaje motor. Los síntomas que caracterizan el parkinsonismo, como la lentitud de movimiento, solamente aparece en etapas más tardías en las que se comienza a afectar el cuerpo neuronal.
Se abre así una nueva ventana terapéutica, en la que rescatar a la neurona que ha comenzado a retraer sus axones y no le funciona bien la mitocondria para que vuelva a generar sus proyecciones. Esto permitiría no solamente frenar la progresión, sino quizás mejorar.
Una de sus primeras líneas de investigación fueron canales iónicos que permiten detectar el nivel de oxígeno. ¿Cómo estos mecanismos se relacionan con las enfermedades neurodegenerativas?
Estudiábamos los cuerpos carotídeos que miden el oxígeno de la sangre y son muy ricos en dopamina. Se nos ocurrió hacer un autotrasplante de células dopaminérgicas en pacientes parkinsonianos, pero no teníamos suficiente tejido. Intentando expandir el cuerpo carotídeo in vitro, descubrimos que el efecto beneficioso era por el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), que se produce donde proyecta la vía nigroestriatal. Actualmente, estamos investigando fármacos para incrementar la producción de GDNF propio, que sería un tratamiento neuroprotector, con el objetivo de enlentecer el Parkinson. Una cuestión distinta que estamos investigando es si la falta sutil de oxígeno crónico puede ser un factor acelerador de la neurodegeneración.
Recientemente ha recibido el Premio Nacional de Investigación por una carrera llena de éxitos y dedicada a la ciencia. ¿Qué supuso para usted recibirlo?
Obviamente mucha alegría, es muy satisfactorio y lo agradezco muchísimo. Yo he sido una persona muy premiada durante los años y privilegiado porque he tenido siempre mucho apoyo, pero no siempre es así. Aunque para mí, el mayor premio que se le puede dar a un investigador es que su idea científica funcione. En este momento sería que uno de estos fármacos que estamos utilizando aumentase la producción de GDNF endógeno y aplicándolo a pacientes enlenteciéramos el curso temporal de la enfermedad de Parkinson.
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