Luis de Lecea: “La optogenética ha cambiado nuestra visión del cerebro”

Luis de Lecea: “La optogenética ha cambiado nuestra visión del cerebro”

Publicado por el Aug 7, 2017

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Por Pilar Quijada

Luis de Lecea (Barcelona, 1965) ha sido pionero en utilizar la optogenética en el estudio del sueño, lo que le llevó a descubrir un grupo de neuronas que nos despiertan cada día. Lo contaba en la Universidad Internacional Menéndez Pelayo, durante el curso “Sueño: neurociencia, salud y hábitos sociales”, patrocinado por la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno y dirigido por los catedráticos de la Universidad Autónoma de Madrid Carmen Cavada y Miguel Garzón.

El hallazgo de ese “despertador” cerebral tuvo lugar en 2007, en los albores de la optogenética, una técnica que aún no tenía mucha credibilidad pero que una década después es casi imprescindible para el estudio del cerebro.

“La optogenética nos ha cambiado la visión del cerebro, porque los circuitos neuronales antes no eran accesibles a la investigación, y ahora podemos ver propiedades que desconocíamos, y permite un abordaje teórico imposible hace apenas unos años. El cambio es muy sustancial y en un corto periodo de tiempo. Es una técnica relativamente sencilla, fiable, que funciona en manos casi de cualquiera. Y su difusión ha sido muy eficiente, con el “boca a boca” se ha extendido muy rápidamente, también porque había una conjunción de factores, como líneas de animales modificados genéticamente y modelos nuevos más sensibles a esta aplicación. La optogenética ha transformado la neurociencia de arriba abajo. Y ya hay una aplicación clínica, para los problemas de retina. La optogenética ha abierto otra ventana que no había antes. Es fascinante trabajar ahora en neurociencia”, resalta Luis de Lecea, Catedrático del departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la Universidad de Stanford (California).

Luis de Lecea, paseando por Cabo Mayor, con la bahía de Santander al fondo

Lo revolucionario de esta técnica es que permite activar y desactivar a voluntad circuitos neuronales en animales vivos y ver cómo cambia su comportamiento. Así fue como, en 2007, De Lecea dio con el mecanismo neuronal que regula la transición del sueño a la vigilia y pudo, además, controlarlo en ratones.

Su trabajo, publicado en Nature, estableció la relación entre el final del sueño y un grupo de unas 3.000 neuronas que producen el neurotransmisor hipocretina, localizadas en el hipotálamo. Al estimular la producción de hipocretina mediante luz láser, Lecea y su equipo lograron despertar a los ratones a voluntad.

La atrofia de estas neuronas productoras de hipocretina está detrás de la narcolepsia, un trastorno en el que el sueño irrumpe de forma incontrolable varias veces durante el día, en los momentos más inoportunos, en las personas que lo padecen.

En 2007, cuando tuvo lugar este hallazgo, De Lecea acababa de llegar a Standford, la Universidad donde la optogenética acababa de ver la luz en el laboratorio de Karl Deisseroth, situado en un sótano.

Deisseroth y su equipo habían partido de los resultados previos de Gero Miesenböck que en 2002 había logrado introducir en las neuronas una proteína capaz de convertir la luz en electricidad (el lenguaje del cerebro), y permitía controlar su activación y desactivación.

Pero había inconvenientes técnicos que impedían su aplicación a gran escala. En 2005 Deisseroth y Ed Boyden aportaron la solución, sustituyendo la proteína que utilizaba Miesenböck por otra de un alga unicelular.

Lograron que funcionara “in vitro”, pero faltaba hacerlo “in vivo” y ahí fue donde intervino De Lecea, que halló en la nueva técnica una herramienta perfecta para averiguar cómo decide el cerebro que es hora de despertar.

Esto ocurrió en la cuarta mejor universidad de Estados Unidos, en la que cada alumno debe desembolsar de 45.729 dólares (42.231 euros) para completar sus estudios, y en un país donde los “milagros” en ciencia son posibles porque se puede encontrar financiación más allá de los fondos públicos. Algo casi impensable en España, donde la idea de que financiar ciencia vale la pena no ha calado aún en la sociedad.

Luis de Lecea cuenta que ha acudido a cenas con millonarios para obtener financiación para sus estudios: “He ido a unas cuantas, y es cuestión de contar una buena historia para que ellos sientan que con su dinero pueden contribuir a algo importante. No están interesados en invertir en más tecnología. Hablamos de cómo su dinero puede mejorar otras cosas, y es cuestión de vendérselo bien…”

-¿Debería haber una buena ley de mecenazgo en España para impulsar la Ciencia?

Sin duda. Esto en Estados Unidos está mucho mejor regulado. Estoy en una fundación de una filántropa multimillonaria que se dedica al estudio de la anorexia porque su hija la padecía. Desde hace 45 años, dona 4 o 5 millones de dólares a los mejores proyectos que se presentan. Me gusta trabajar con ellos porque quieren marcar una diferencia financiando algo básico que nadie se atreve a financiar o bien tratamientos realmente innovadores. Pero no dan el dinero a cualquiera, sino bajo el control de los expertos. Y nos preguntan por los proyectos que nos entusiasman. Las normas no son estrictas, se puede dar el doble de dinero a la mitad de proyectos. Y esa flexibilidad es maravillosa.

-¿Tendrán alguna ventaja fiscal?

Claro, este “regalo” a la ciencia depende de que tengan algún beneficio. Esto les da fama y tiene ventajas fiscales. Me admira lo bien organizados que están. Los filántropos se agrupan para hacer el proceso más eficiente, juntan recursos de asesores científicos. Acortan costes administrativos compartiendo espacio de oficinas. Y tienen reuniones para evitar solapamiento de intereses.

-Volviendo a la optogenética, ¿se puede aplicar en humanos?

Ya se están haciendo abordajes clínicos en enfermedades degenerativas de la retina. Se inyecta un virus en las células ganglionares de la retina [encargadas de transmitir la información visual enviada desde los bastones y conos de la retina al cerebro], que las infecta y las hace sensibles a la luz. Mediante unas gafas con una videocámara se proyecta luz azul en el fondo de la retina. La restauración de la visión que se consigue es muy poco eficiente. Pero las personas que no ven experimentan una gran diferencia entre distinguir sombras o no ver absolutamente nada. Esto les permite manejarse de forma independiente. Es un paso limitado, pero algo que no existía antes y da esperanza. A otros niveles, sustituir la estimulación cerebral profunda [utilizada en enfermedades como el párkinson] por optogenética, no es algo que esté cerca, porque tiene muchas limitaciones que no deberían ser imposibles de salvar, pero en la práctica casi lo son. Pero la transformación aportada por la optogenética no es de la parte clínica, sino conceptual, que es lo que nos ha cambiado la neurociencia.

-Otra técnica nueva que también ha utilizado en sus estudios es Clarity, ideada también por Deisseroth, que permite volver transparentes pequeños cerebros para estudiarlos mejor, ¿qué posibilidades tiene?

Tiene muchas limitaciones y no tienen el alcance transformador de la optogenética, pero claramente es otra herramienta a nuestra disposición para el estudio del cerebro.

-¿Qué otras técnicas destacaría?

Otra de las técnicas novedosas es la inteligencia artificial aplicada a la neurociencia. Si haces un ensayo de comportamiento y tienes muchos datos, debes encontrar una función [ecuación] que los englobe a todos. Con la inteligencia artificial esto no hace falta. Lo hace automáticamente, y es increíble la fuerza que tiene a la hora de clasificar datos e interpretarlos. Es una revolución en la genómica, la transcriptómica y otros campos.

-¿Y la recién llegada CRISPR-CAS?

Es la tercera pata de la revolución en neurociencia. CRISPR está en fases iniciales, pero en nada seguramente nos permitirá averiguar qué genes cambian el comportamiento.

-Hace poco Nature publicaba un trabajo en el que el sistema inmune microbiano CRISPR-Cas se utilizaba para codificar una película en el genoma de la bacteria Escherichia coli. ¿Qué futuro tiene esa técnica?

Es un trabajo muy bonito. La belleza del artículo es la prueba de concepto, probar que se puede hacer. Pero no veo clara la aplicación. Tienes capacidad de codificar dentro el genoma cosas que no se nos habían ocurrido. No creo que esto tenga mucho recorrido, porque la computación cuántica es 20 veces más efectiva que este tipo de almacenamiento. Hay avances en tantas direcciones y tantos campos con los que la neurociencia intersecciona, que te puedes imaginar un futuro casi inmediato en el que las cosas no serán como en el siglo pasado.

-¿Por ejemplo?

Por ejemplo, en Google aplican la Inteligencia Artificial a la neurociencia, para reconstrucción tridimensional, en tareas que las máquinas no pueden hacer porque tienen muchos grados de libertad, muchas opciones, y entrenar un programa para que lo haga llevaría miles de horas. Este problema lo atacó Google en 2016 y en noviembre reconstruyeron la primera neurona de forma automática, con un 70% de ajuste con el trazado manual. En junio de 2017 habían reconstruido, 3.500 neuronas con un ajuste del 90%. Lo que viene detrás son reconstrucciones a gran escala, a través de redes sociales.

-Volvamos al sueño, ¿qué es lo más novedoso, lo último?

Dentro de poco tendremos una imagen mucho más detallada de los centros críticos para inducir sueño y cómo conectan entre ellos. Porque la inducción de sueño y el despertar utilizan mecanismos muy diferentes. Y el sistema de generación de sueño parece estar concentrado en áreas separadas y ahora empezamos a entender esto que hasta hace poco era otro misterio. En el sueño REM [la fase en la que soñamos] también se está avanzando bastante, pero sigue siendo un interrogante mayúsculo. Sin embargo, a mí científicamente no me ha atraído lo suficiente, porque no parece esencial, hay especies sin fase REM pero no sin sueño.

-¿A nivel filogenético, dónde empieza el sueño?

Hay un grupo en Lausanne que asegura que la hidra duerme. La hidra es el animal más sencillo posible y dicen que son sensibles a la deprivación de sueño. Pero habría que ver si eso es sueño o es simplemente un ciclo biológico más. Desde luego, los insectos tienen sueño y está ahora muy claro, a diferencia de hace diez años. Lo sabemos porque son sensibles a todo lo que es sensible el sueño, incluyendo la cafeína. Y los neurotransmisores también responden de forma muy parecida. Aunque la organización es muy diferente, los actores principales están muy conservados. En la mosca tienes una capacidad de análisis genético descomunal y hay estudios desde hace dos o tres años muy elegantes, identificando mecanismos homeostáticos del sueño. Antes de los insectos, sin duda alguna parece que en los gusanos también hay sueño. El coral, los cnidarios, parece que tienen algo más que un ritmo circadiano. La deprivación de nutrientes les afecta el ritmo circadiano y tienen un reloj molecular casi como el nuestro.

-Es fascinante, por ejemplo, que las aves migradoras puedan dormir mientras vuelan…

Sí, parece que se privan de sueño voluntariamente, pero experimentan microsegundos de sueño, con fase REM incluida, y tienen mecanismos de compensación para no caerse durante el vuelo.

-Usted probó que la interrupción del sueño mediante optogenética impide la consolidación de la memoria. Y también ha participado en trabajos para debilitar memorias perjudiciales, como el miedo, durante el sueño. ¿Esto tendrá aplicación terapéutica?

Creo que no, son herramientas de investigación que ayudan a delimitar el espacio en el que la manipulación del sueño es efectiva. La optogenética ha disparado el interés en técnicas neuromoduladoras no invasivas porque si puedes manipular un circuito y cambiar el comportamiento, puedes ajustar o reequilibrar algún trastorno. Estos trabajos permitirán que mediante técnicas no invasivas, neuromoduladoras, aumente la efectividad a la hora de evaluar un tratamiento.

-¿Con qué técnica sueña?

Sueño con algo parecido a lo que hace Karl Deisseroth, con Clarity, visualizar el cerebro entero en ratones vivos. Ahora se puede hacer en animales anestesiados. Sueño también con nanosenores que nos permitan determinar tanto actividad como liberación de neurotransmisores a escala muy precisa. Sueño con muchas cosas…

-¿Desconecta del sueño alguna vez?

Sí, tengo muchos proyectos de los que no he hablado hoy. Di un curso de neuroética, de cómo los animales toman decisiones morales. Y cómo “saben” si lo que hacen está bien o mal. Esto entre comillas, claro. Ellos no lo saben, pero hay una cierta tendencia a tomar decisiones que beneficien al grupo y no a ellos individualmente.  ¿Cuáles son los mecanismos cerebrales de esta decisión? Es un tema extremadamente importante. Hemos contribuido también bastante al estrés postraumático. A mis “posdoc” les digo que consideren el laboratorio como una playa con arena, que jueguen con su imaginación y que hagan cosas. Y cuánto más originales sean, evidentemente es más difícil conseguir algo, pero mayor será la recompensa si lo logran.

-¿La diferencia entre la ciencia que se hace en España y la de Estados Unidos puede residir en esa falta de miedo a equivocarse?

Sin duda. Todo el mundo se queja de la burocracia en Europa, esto es algo que habría que cambiar ya mismo. Tienes burócratas que te vigilan sin entender muy bien lo que haces. Un ejemplo. El proyecto de la decisión moral me lo trajo una filósofa que vino con esa cuestión. Yo en principio la envié al departamento de Psicología. Hizo rotación en otros laboratorios y volvió para decirme que el mejor para lo que quería hacer era el mío y me lo razonó. Y empezamos a pensar en un proyecto de comportamiento muy difícil que publicó el año pasado. Ahora es profesora en Duke. Ese proyecto a mí me ha enriquecido y me ha dado una profundidad que nunca hubiese pensado. Me obligó a contactar con filósofos en Standford con los que nunca hubiera hablado, y a pensar sobre el cerebro de otra manera. Fui a clases de Psicología, Humanidades e Inteligencia Artificial. Los estudiantes te obligan a salir de tu zona de confort constantemente.

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