Identifican un mecanismo clave en la pérdida de memoria asociada al alzhéimer

Identifican un mecanismo clave en la pérdida de memoria asociada al alzhéimer

Publicado por el Jan 19, 2014

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Investigadores de la Clínica Cleveland han identificado una proteína en el cerebro que juega un papel crítico en la pérdida de memoria que se observa en pacientes de alzhéimer, según un estudio publicado en la revista “Nature Neuroscience”.

Se trata de la proteína neuroliguina-1 (NLGN1), que se sabía que está involucrada en la formación de la memoria a largo plazo, pero esta es la primera vez que se relacionado con las disfunciones producidas por la proteína beta-amiloide, característica de la enfermedad de Alzheimer. La alteración de la neuroliguina-1 se había relacionado previamente con el autismo.

Los hallazgos del estudio establecen un nexo entre la inflamación, la eficacia en la comunicación entre neuronas y la memoria. Y, lo que es más importante, que el bloqueo epigenético de esta proteína es uno de los principales mecanismos asociados con las deficiencias de memoria inducidas por la proteína beta-amiloide.

En la enfermedad de Alzheimer, la proteína beta amiloide se acumula en el cerebro y provoca la movilización de las células inmunes propias del cerebro, la microglía. Estas células juegan un doble papel en esta patología neurodegerativa. Por un lado, contribuyen a eliminar la proteína beta amiloide, pero, por otro, producen un efecto adverso al producir inflamación, que a su vez induce modificaciones epigenéticas en el gen de la neuroliguina-1.

Cambios epigenéticos

Estas modificaciones epigenéticas consisten en la unión de grupos acetilo a las proteínas que forman parte del ADN (histonas) o grupos metilo a los genes, que acaban alterando la expresión génica. En este caso concreto, el resultado es una modificación de la expresión del gen de la neuroliguina-1 en el hipocampo, que disminuye la cantidad de esta proteína esencial para la comunicación entre las neuronas en sitios específicos denominados sinapsis, lo que a la larga conduce a la pérdida de la memoria.

Otro de los efectos de estas modificaciones epigenéticas sería la menor producción del Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro, fundamental también para la formación de la memoria a largo plazo.

En modelos de ratón, los investigadores de la Clínica Cleveland han descubierto que durante este proceso neuroinflamatorio provocado por la proteína beta-amiloide, la modificación epigenética de la neuroliguina-1 perturba la red sináptica del cerebro responsable del desarrollo y mantenimiento de los recuerdos. La destrucción de esta red puede conducir al tipo de pérdida de la memoria que se ve en los pacientes de alzhéimer.

Nueva diana terapéutica

“Este descubrimiento nos podría proporcionar un nuevo enfoque para la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer”, explica Mohamed Naguib, de la Clínica Cleveland, que dirigió el estudio.

Estudios anteriores de este grupo habían identificado un nuevo compuesto llamado MDA7, desarrollado inicialmente para tratar el dolor neuropático, y que puede detener potencialmente el proceso de neuroinflamatorio que conduce a la modificación del gen de la proteína neuroliguina-1.

Los investigadores del instituto de anestesiología de la Clínica Cliveland dedicaron dos años a estudiar este compuesto que tiene un papel modulador en procesos neurodegerativos como el alzhéimer . “Nuestros resultados muestran que podría ser un potencial blanco terapéutico en el tratamiento del alzhéimer”, señalaba en septiembre de 2012 Naguib, que advierte que “el desarrollo de un fármaco tardará varios años, aunque es un hallazgo prometedor en el que vale la pena seguir investigando”.

El NMDA7 induce respuestas inmunes que limitan el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en roedores. Y ha logrado mejorar la cognición y la memoria, además de la plasticidad sináptica, clave para el aprendizaje. La inflamación en el tejido nervioso es un mecanismo fundamental implicado en la progresión de esta patología neurodegenerativa. Y el MDA7 (piperidina) actúa a través de un receptor cannabinoide (CB2), aunque sin los efectos secundarios que suelen asociarse a otros cannabinoides. Los resultados se publicaron en Neurobiology of Aging.

Se ha realizado un ensayo prelimitar por primera vez en humanos para el MDA7 para comprobar sus propiedades “in vitro”, así como pruebas toxicológicas y farmacocinéticas. Ahora la Clínica Cleveland planea iniciar en un futuro próximo un ensayo en Fase I en humanos para comprobar la seguridad del MDA7.

El alzhéimer es una patología cerebral de momento irreversible que destruye lentamente la memoria y razonamiento. Con el envejecimiento de la población calcula que 106 millones de personas en todo el mundo padecerán alzhéimer en 2050.

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