“Ha sido sorprendente descubrir que no nacen neuronas en el cerebro adulto”

“Ha sido sorprendente descubrir que no nacen neuronas en el cerebro adulto”

Publicado por el Mar 12, 2018

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La semana pasada la revista Nature publicaba un artículo que pone en duda que en hipocampo del cerebro humano adulto nazcan neuronas nuevas, una creencia ampliamente asumida en la comunidad científica derivada de estudios con ratones y algunas observaciones en humanos. El trabajo, con participación española, está liderado por Arturo Alvarez-Buylla de la Universidad de California en San Francisco, que en 2011 recibió el premio Príncipe de Asturias precisamente por identificar “los mecanismos fundamentales inherentes a la neurogénesis y las células gliales como progenitoras de nuevas neuronas”.

En colaboración con José Manuel García-Verdugo, de la Universidad de Valencia, y Zhengang Yang, de la Universidad de Shanghai (China), el equipo liderado por Álvarez-Buylla obervó secciones delgadas del hipocampo de 37 donantes de diferentes edades que habían muerto por diversas causas. Y solo detectaron neuronas jóvenes en fetos y niños. La muestra de mayor edad en la que los investigadores todavía veían unas pocas neuronas jóvenes pertenecía a un niño de 13 años. “En la muestra de 18 años o más, no encontramos ninguna”, destaca Álvarez-Buylla.

Gerd Kempermann, de la Universidad Técnica de Dresden en Alemania, y una autoridad en materia de neurogénsis humana, no ha tardado en reaccionar: “El hecho de que los científicos no vean nuevas neuronas no significa que no estén allí”, aclaraba a la revista Nature.

Jonas Frisen, del Instituto Karolinska sueco, también ha reaccionado rápidamente y en tono airado. Frisen observó una gran cantidad de nuevas neuronas en el cerebro humano mediante el método del Carbono 14.

La polémica está servida. Una polémica, por cierto, que el doctor Alvárez-Buylla espera que sirva para hacer avanzar en la compresión de la neurogénesis humana, como ha explicado a “Cosas del Cerebro”: “Simplemente estamos reportando lo que hemos visto y ha sido difícil publicarlo por la polémica que iba a suscitar y porque mucha gente pensaba que había neurogénesis robusta en el hipocampo humano. (…) Esta discusión es muy sana en Ciencia, porque cuando no se está de acuerdo en algo, es precisamente cuando se hacen avances”.

De todo esto hemos hablado telefónicamente con el Doctor Álvarez-Buylla en una interesante entrevista.

¿Qué ha supuesto para usted comprobar que no hay neurogénesis en el cerebro adulto humano?

Ha sido una gran sorpresa. Desde hace muchos años nos preguntábamos qué sucede con la neurogénesis en el cerebro humano. Yo llevo trabajando en los mecanismos de la neurogénesis en el cerebro adulto desde que era estudiante. Ya en el laboratorio del que fue mi maestro, Fernando Nottebohm, que descubrió la neurogénesis en el cerebro del canario adulto, nos preguntábamos si esto sucedía en el cerebro humano. En la Universidad de California en San Francisco, donde trabajo ahora, surgió la posibilidad de empezar a utilizar material humano. Ya habíamos publicado hace algunos años que en el bulbo olfatorio de humanos la neurogénesis acaba en la infancia. Hace un par de años encontramos neuronas nuevas en la parte frontal del cerebro humano, en niños pequeños de menos de seis meses, pero terminaba también en etapas infantiles tempranas y nos planteamos buscar neurogénesis en la región del cerebro que se había informado que ocurrían, en el giro dentado del hipocampo [una estructura relacionada con la memoria]. Visitando un laboratorio de un colega en China, me mostró unas muestras donde estaban muy bien teñidas las pocas neuronas nuevas que se producen en las paredes de los ventrículos, pero cuando nos fijamos en el giro dentado no había ni una sola neurona. Nos pusimos a trabajar en colaboración con el grupo de José Manuel García-Verdugo en Valencia y Zhengang Yang en China, para recolectar muestras de cerebros humanos para hacer este estudio. Ha sido en parte sorprendente para nosotros y sí pone en duda trabajos de otros investigadores que habían sugerido que había muchas neuronas nuevas generándose en el hipocampo humano.

¿Su trabajo refuerza lo que ha mantenido siempre el profesor Rakic, que en el cerebro adulto de primates no hay neurogénesis?

También estudiamos unos cuantos monos en los cuales podemos usar un trazador para seguir la formación de nuevas neuronas y, a diferencia de los humanos, encontramos que el sitio donde nacen las nuevas neuronas en etapas postnatales si está en monos, pero igual que en nuestra especie la neurogénesis decae muy rápidamente en el desarrollo posnatal. A los 7 años encontramos ya muy pocas, y a los 23, que el mono es ya viejo, veíamos muy, muy pocas neuronas jóvenes. Igual que en humanos, la neurogénesis decae muy rápidamente, pero sí que vemos algunas neuronas jóvenes en el mono adulto.

Pasco Rakic durante años ha sugerido a lo largo de la evolución, a medida que el cerebro se hace más complejo, integrar nuevas neuronas es más complicado porque esas nuevas neuronas pueden interferir con las memorias que se han creado previamente. No estoy seguro de que sea exactamente así, porque en muchas especies con cerebros que no dejan de ser complejos, como el de un canario, por ejemplo, hay claramente integración de nuevas neuronas sin pérdida de memorias. Estas neuronas en realidad hacen al cerebro más plástico en esta región.

También en roedores está claro por el trabajo de Fred Gage que con el ejercicio aumenta la cantidad de nuevas neuronas y que estas nuevas neuronas probablemente no invalidan las memorias ya existentes, aunque esto no se sabe con seguridad.

Hay variabilidad entre especies, y es cuestión de estudiar más especies. Es curioso que en especies como la ballena o el delfín hay también evidencia de que la neurogénesis en el hipocampo se pierde en los adultos. Son especies que tienen hipocampos relativamente pequeños en relación al tamaño del cerebro, como ocurre en nuestra especie. Estas especies, curiosamente pierden la capacidad del olfato, que en humanos también es mucho menor. Es posible que la neurogénesis en el hipocampo esté relacionada con el procesamiento de olores, aunque esto es una especulación y en realidad desconocemos por qué hay diferencias en neurogénesis entre las distintas especies.

Relacionado con los olores, ¿podría explicarlo un poco más?

Creo que puede haber alguna relación, pero en ciencia hay diferencia entre hipótesis, especulación y datos concretos. Y lo único cierto es que no encontramos evidencia de neuronas jóvenes, con las limitaciones de las técnicas actuales, en los cerebros adultos que hemos estudiado. La relación con el olfato es una hipótesis. Puede que la falta de neuronas nuevas en el hipocampo humano esté relacionada con el hecho de que para nosotros el olfato no es tan importante como lo es para un ratón, un perro o una oveja. Pero puede haber otras muchas razones. Por ejemplo, es posible que con el tiempo se pierda la capacidad de formar neuronas nuevas; es posible las células progenitoras de las neuronas se utilicen todas a lo largo de la niñez y que en especies longevas como la nuestra o las ballenas, se hayan agotado en la etapa adulta. Otra posibilidad que hemos apuntado en otros trabajos es que el tamaño del cerebro humano es tan superior al de un roedor o al de muchos primates incluso, que sea muy difícil establecer durante el desarrollo una zona germinal que se supla por ejemplo al hipocampo con neuronas nuevas durante toda la vida. Y a favor de esta hipótesis del tamaño, de nuevo está el ejemplo del cerebro de un delfín o una ballena, donde tampoco se ha descrito neurogénesis, y son cerebros también muy grandes. Sin embargo, esto son especulaciones y la realidad es que necesitamos más experimentos y datos para tener una respuesta precisa.

¿Los estudios con Carbono 14 de Jonas Frisen entrarían en conflicto con lo observado en esta investigación suya? Su colega ha hecho algunas declaraciones al diario El País, cuestionando sus resultados.

Este trabajo de Frisen sugiere que se producen muchas neuronas nuevas en el cerebro [en el hipocampo] incluso a los 70 años. Este es el único laboratorio que ha usado esta técnica para estudiar neurogénesis, una idea en principio interesante, pero que tiene muchos problemas y que no se ha estudiado a fondo o certificado por otros laboratorios. Se basa en el carbono 14 que hay en la atmósfera por las pruebas nucleares realizadas en los años 50 y 70 del siglo pasado, que fue aumentando de forma progresiva y que empezó a descender a partir de la década de los 70. Individuos que nacieron en distintas épocas con respecto a ese pico integraron diferente cantidad de carbono en su ADN y en otras estructuras celulares.

El grupo de Frisen aísla los núcleos de las neuronas y ven cuanto C14 hay en el ADN. Pero hay modificaciones del ADN que pueden dar lugar a integración de nuevo carbono y también puede haber contaminación de C14 por la forma en que se extrae el DNA o las células. No es una forma fácil [de determinar neurogénesis], es muy cara y no está totalmente validado que sea una forma fidedigna de estudiar el proceso de neurogénesis en el adulto.

Nosotros hemos utilizado marcadores bien establecidos y encontramos señales positivas, como mencioné anteriormente en algunas zonas del cerebro adulto. Pero al fijarnos en el hipocampo no encontramos señales de que haya neuronas jóvenes ahí. No encontramos tampoco a las células progenitoras o rastros de  una capa proliferativa que esté aportando neuronas nuevas al hipocampo adulto. Las puede haber, puede ser muy raro, pero nuestro estudio sugiere que este proceso decae de forma muy importante en la infancia y niñez.

También estudiamos muestras de pacientes que sufren epilepsia y para tratar de controlar las crisis les quitan parte del hipocampo. Las  muestras que nos dieron de esa parte de hipocampo eliminado están muy bien preservadas, porque fueron fijadas inmediatamente después de la operación. Buscamos, pero tampoco encontramos evidencia de que hubiera neuronas jóvenes en adultos. Sin embargo, tanto en cerebros post mortem, como de pacientes encontramos evidencia de nuevas neuronas en niños, sobre todo menores de un año. Con las limitaciones de nuestras técnicas simplemente estamos reportando lo que hemos visto.  Ha provocado controversia, creo que sana, porque cuando no se está de acuerdo en algo, es precisamente cuando se hacen avances. Espero que la discusión no vaya a descender a alusiones generalistas y que se mantenga dentro del campo científico de discusión civilizada.

Según he podido saber, a sus colegas no les ha pillado del todo por sorpresa su trabajo, porque ya lo había adelantado usted en alguna conferencia. ¿Cómo lo han tomado quienes estaban convencidos de la neurogénesis en el cerebro adulto?

Como le decía, simplemente estamos reportado lo que hemos visto y ha sido difícil publicarlo por la polémica que iba a suscitar y porque muchos pensaban que había neurogénesis robusta en el hipocampo humano. He hablado con alguno de los que piensan que es así, que continúa la neurogénesis en la etapa adulta, y ellos plantean las limitaciones de nuestro trabajo. En cierta forma todos los trabajos científicos tienen limitaciones y las de nuestro estudio las hemos discutido en la publicación.

El trabajo de Fred Gage, donde se estudiaron pacientes que habían recibido BrdU (bromodesoxiuridina), evidencia solo cinco pacientes y solo unas poquitas células marcadas, y algunas de ellas no estoy convencido de que correspondan a células marcadas. Sería muy interesante que este trabajo nuestro indujera otros estudios utilizando marcadores de este tipo en humanos o con otros marcadores u otras técnicas.

En principio creo que nuestro trabajo puede estimular más investigaciones sobre si existe o no neurogénesis en adultos. Como ya comenté los trabajos del C14 tienen muchos posibles problemas de contaminación e interpretación. Incluso si uno se fija en el trabajo que publicó Frisen en PNAS, describen una gran cantidad de muestras de humanos las cuales son consistentes con la no generación de neuronas. Sin embargo, le dan más peso a aquellas en las cuales ven una desviación de la curva. Y de ahí deciden que continúa la neurogénesis en el humano. Pero son datos indirectos. Nosotros nos hemos fijado en la estructura anatómicamente, hemos buscado las neuronas nuevas usando muchas técnicas, incluida la microscopía electrónica, y no las encontramos. Si están ahí, la conclusión es que es muy raro el fenómeno [de la neurogénesis] y no es tan común como en otras especies.

Nos habíamos hecho a la idea de que hacer ejercicio era bueno para el cerebro porque estimulaba la formación de neuronas nuevas. Se han publicado varios artículos tanto en la prensa generalista como en Science y otras revistas científicas sobre la función de esas neuronas nuevas. ¿Qué lecciones podemos sacar de este nuevo hallazgo de su grupo, que sin duda dará qué hablar? 

Las alusiones que hace la gente se basan en los trabajos científicos a partir de los cuales se generaliza. Por ejemplo, esto se basa en interesantes trabajos del grupo de Gage muestran que al poner a los ratones a correr aumenta el número de neuronas en el hipocampo. Otros trabajos de este grupo en ratones y de Nottebohm en aves mostraron que al enriquecer el medio ambiente se induce una mayor neurogénesis en el hipocampo.

Y de ahí se especula que correr o tener un ambiente más estimulante aumenta la neurogénesis en el hipocampo humano. Yo estoy seguro que tanto correr como estar en un ambiente más estimulante es bueno para el cerebro, pero no había ninguna evidencia de que pasara igual en nuestro cerebro que en los roedores ni de que el ejercicio o la estimulación mental se acompañaran de un mayor número de neuronas nuevas en humanos. La gente tiende a generalizar las observaciones. Pero yo creo que es importante basarse en lo que uno ve y observa, y otra vez, con las limitaciones de nuestras técnicas, no vemos esas neuronas jóvenes en el humano más allá de los 18 años.

¿Y ahora qué?

El proceso de cómo se genera una nueva neurona en un cerebro ya formado, es decir, cómo nace, migra y se integra en los circuitos neuronales ya existentes, es un proceso digno e interesante de seguir siendo estudiado pese a que no exista o sea muy raro en humanos. Y esto por dos razones. Es un proceso básico que nos aporta sorpresas y conocimiento sobre cómo se fabrican las neuronas. Nos proporciona información muy, muy básica tanto de la identidad de las células madre, como de los mecanismos de migración, como de plasticidad cerebral, y muchos laboratorios han hecho aportaciones estudiando la neurogénesis en el adulto. Más allá de la aportación al conocimiento general, este proceso nos puede informar de cómo inducirlo en el cerebro humano para repararlo. Aunque de forma endógena y natural no sucede en el hipocampo humano adulto, el hecho de que pueda suceder en un cerebro adulto de otras especies puede dar pautas muy importantes de cómo hacer para que suceda en el cerebro humano. Por ejemplo, es posible que se mantengan en un cerebro adulto humano células latentes no activas, células madre, que se activen con algún estímulo para generar neuronas. Si no es así, a lo mejor es posible trasplantar neuronitas jóvenes y hacer que se integren en circuitos que se han perdido por neurodegeneración.

¿Y cómo afecta a la plasticidad cerebral?

Bueno, nuestros estudios muestran que hay muchas neuronas nuevas en niños, sobre todo de menos de  un año. Los procesos plásticos que hemos inferido es muy  posible que estén muy activos en la infancia. Nuestro estudio también nos sugiere que la plasticidad en el hipocampo de los adultos no necesita el nacimiento continuo de nuevas neuronas. Es posible que estos circuitos cambien conexiones sinápticas o la estructura de las neuronas que ya están ahí. Es también posible que tengamos un reservorio en nuestro cerebro de neuronas que nunca maduran completamente, o que lo hagan muy lentamente y puedan hacer cambios, de manera que no sea necesario integrar nuevas neuronas. No lo sé, queda mucho por entender y espero que este estudio haga que más gente se interese en este problema y haya más investigaciones que nos terminen de aclarar qué es lo que pasa exactamente en el cerebro humano.

Me gustaría preguntarle también por otro trabajo suyo reciente, de febrero, con células madre neurales, publicado en Cell Stem Cell. ¿Podría explicar sus últimos resultados? que también han sido inesperados… 

Es un estudio mucho más experimental, con células madre que identificamos en el ratón hace ya más de 15 años. Este último trabajo también lo hemos hecho en colaboración con José Manuel García-Verdugo muestra que las células madre no se mantienen por división asimétrica como pensábamos, generando una célula hija que se convierte a través de varias divisiones en neuronas y otra que se queda como célula madre. Este proceso, que se llama división asimétrica, mantendría una población de células madre durante toda la vida. Sorprendentemente, encontramos que las células madre se dividen de forma simétrica, o sea que cuando generan neuronas, las dos células hijas [que se generan por la división de la célula madre] se convierten, después de varias divisiones, en neuronas que viajan al bulbo olfatorio y se integran en sus circuitos. De forma que esa célula progenitora se acaba, porque todas sus hijas se han convertido en progenie.

Pero de vez en cuando estas células madre también se dividen simétricamente para dar lugar a dos células que funcionan como células madre. Esta es la forma de regenerar el sistema y mantenerlo activo por un cierto tiempo. Sin embargo, la proporción de células que se dividen de forma simétrica, consumiéndose para producir descendencia, es mucho más común que la regenerativa, lo que implica un consumo de las células madre con el tiempo.

O sea, que no es un proceso dedicado a mantener de forma infinita la producción de nuevas neuronas, sino que las células se acaban cuando la edad del ratón avanza, y esto a lo mejor podría explicar por qué es difícil mantener neurogénesis en un animal tan longevo como el humano.  A lo mejor se nos van acabando estas células madre en etapas infantiles y juveniles y en la edad adulta no quedan o son muy raras. Esto es un trabajo que más bien se refiere al mecanismo de división de las células madre y cómo generan neuronas en el adulto, que también arroja una sorpresa. Y es algo que se piensa no solo ocurre en el cerebro sino también con las células madre de otros tejidos.

Aunque no es su área de trabajo, con lo que ha averiguado sobre el cerebro, ¿cree que conseguiremos vencer a enfermedades tan prevalentes como el Alzheimer?

Quedan muchas cosas por descubrir. No tengo una esfera de cristal, pero en mi institución hay muchos laboratorios trabajando en la enfermedad de Alzheimer desde punto de vista genético, celular, fisiológico… Y hay gente muy capaz trabajando en esto. Una vez que el cerebro ha degenerado y se han perdido muchas neuronas, me parece que es muy difícil volver a replicar lo que sucedió durante el desarrollo embrionario y durante toda la vida del individuo para recrear esos circuitos, para recuperar la persona que se va perdiendo poco a poco en la enfermedad de Alzheimer.

Pero creo que todos los avances en cuanto a diagnósticos y causas pueden dar pautas importantes de cómo prevenir la progresión. En etapas tempranas sí que se podría tratar de estabilizar algunos de los circuitos perdidos. Y aquí el hipocampo juega un papel muy importante. Lo que primero se pierde, en algunas formas de la enfermedad, son los circuitos de la memoria a corto plazo y algunas de las neuronas que empiezan a morir están precisamente en la zona del giro dentado del hipocampo. Algunas de estas neuronas son inhibitorias. A lo mejor hay formas de restablecer esas células. En trabajos que hemos hecho con colegas ECSF y el Instituto Gladstone hemos mostrado que con el trasplante de interneuronas en estas regiones es posible volver a estabilizar algunos de estos circuitos.

Las enfermedades neurodegenerativas son un reto enorme, porque hay que aún no entendemos muchas cosas sobre el sistema nervioso.  Estamos tratando de corregir algo que apenas empezamos a entender y es necesaria mucha más investigación y trabajo para avanzar en esto.

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