Desvelan una ruta clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer

Desvelan una ruta clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer

Publicado por el Jul 24, 2013

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Explica cómo el gen APOE4, relacionado con el colesterol, aumenta el riesgo y abre la puerta a la posibilidad de diseñar tratamientos personalizados, como en el cáncer.

Un estudio basado en el análisis de datos publicados previamente ha logrado identificar algunos mecanismos clave por los que el gen APOE4, relacionado con el metabolismo del colesterol, aumenta el riesgo de desarrollar alzhéimer. El estudio llevado a cabo en el Centro Médico de la Universidad de Columbia (CUMC), en Estados Unidos, se publica en el último número de la revista Nature y abre nuevas posibilidades terapéuticas, después de que los resultados desalentadores de los últimos ensayos clínicos parecían haber agotado las alternativas.

 Estudios previos de Asociación del Genoma Completo (GWAS, por sus siglas en inglés: genome-wide association studies) han identificado un puñado de variantes genéticas que aumentan la probabilidad de padecer la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, entre ellas el gen de la lipoproteína E4 (APOE4), pero se desconocía su mecanismo de acción. Ahora, investigadores del CUMC identifican las vías moleculares claves que vinculan estos factores genéticos de riesgo con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. El trabajo se basa en el conjunto de datos ya existentes y públicamente accesibles para arrojar luz en los mecanismos que conducen a esta patología neurodegenerativa, como destaca un artículo de Nature que acompaña a la publicación. Para lograrlo, combina estudios de biología celular con herramientas de la biología de sistemas, que se basan en el análisis computacional de la compleja red de cambios en la expresión de los genes en el cerebro en riesgo.

Principal factor de riesgo

Los investigadores, liderados por  Asa Abeliovich, profesor asociado de Patología y Biología Celular y de Neurología en el Instituto Taub para la Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento cerebral en CUMC, se centraron en el factor genético más significativo que pone a las personas en alto riesgo para la enfermedad de Alzheimer, llamado APOE4, un gen que codifica una proteína crucial en el metabolismo del colesterol. APOE es la apolipoproteína transportadora de colesterol más importante a nivel cerebral y tiene distintas variantes. E3 es la más frecuente (77%) y E2 la menos frecuente (8%) y parece tener cierto efecto protector frente al alzhéimer, mientras que E4 tiene una frecuencia del 15% en la población general frente a un 40% en los enfermos de Alzheimer. Las personas con una copia de APOE4 tiene triple riesgo de desarrollar Alzheimer de inicio tardío, la forma más común de la enfermedad, mientras que aquellos con dos copias tienen un riesgo diez veces mayor.

Los investigadores se preguntaban si en el tejido cerebral procedente de autopsias de personas con alto riesgo de desarrollar alzhéimer habría un patrón regular. Sorprendentemente, vieron que incluso en ausencia de la enfermedad, el tejido cerebral de las personas con alto riesgo, portadoras del gen APOE4, mostraba  cambios que recuerdan a los observados en la enfermedad de Alzheimer, según explica el doctor Abeliovich. “Por lo tanto nos centramos en tratar de entender estos cambios, que parecen los responsables de poner en riesgo a las personas”. “Esos cambios” se han detectado a partir de un amplio estudio molecular de los niveles de expresión de los miles de genes d el cerebro, lo que se conoce como transcriptómica.

Utilizando las herramientas de análisis de red, los investigadores identificaron una docena de factores candidatos a “reguladores maestros”, capaces de controlar la expresión de numerosos genes,  y que vinculan la APOE4 a la cascada de eventos destructivos que culmina en la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer. En concreto, alguno de estos reguladores maestros está involucrado en el procesamiento y movimiento en las neuronas de la proteína precursora de amiloide (APP), que se acumula en el cerebro de las personas con alzhéimer y se relaciona con el desarrollo de la enfermedad.

Fármaco antiepiléptico

Entre los candidatos a “reguladores maestros” identificados, el equipo analizó dos genes denominados SV2A y RFN219. “Estábamos especialmente interesados en SV2A, que es el blanco de un fármaco antiepiléptico de uso común, el levetiracetam”. De hecho, en agosto del año pasado, un equipo de investigadores del instituto Gladstone dirigidos por Lennar Muke demostraron que el leviracetam revertía la pérdida neuronal en la enfermedad de Alzheimer en un modelo transgénico de ratón.

Esto abriría las puertas a nuevos tratamientos terapéuticos. Sin embargo, como cautelosamente señala Abeliovich, muchos fármacos probados con éxito en modelos transgénicos de ratón luego han fracasado en los ensayos clínicos. En concreto, desde 2001 ha habido siete ensayos clínicos en fase III y dos en fase II que han corrido esa suerte, sembrando el desaliento en las compañías que los desarrollaban y en las personas con alzhéimer y sus familiares: “Se necesita más investigación antes de que podemos desarrollar ensayos clínicos de levetiracetam en pacientes con signos de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío”.

Algunos de estos resultados negativos podría deberse a que mucho de lo que se sabe acerca del alzhéimer proviene de los estudios de laboratorio de una forma rara y poco frecuente de la enfermedad de inicio temprano que afecta a muy pocas personas, señalan los investigadores. Aunque esta variante rara ha aportado importantes pistas sobre esta patología neurodegenerativa no está claro cómo se relaciona con la más frecuente de inicio tardío. “Más importante, docenas de medicamentos que ‘funcionan’ en modelos de ratón de la enfermedad familiar, al final fallaron cuando se probaron en pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Esto nos ha impulsado a investigar en los mecanismos de la forma más común de la enfermedad”, explica Abeliovich

Sin embargo, como destaca la revista Nature, este trabajo, “que es ejemplar porque demuestra el extraordinario valor de las fuentes de datos disponibles”, pone de manifiesto también que pueden existir distintos subtipos de alzhéimer con mecanismos diferentes que responderían a tratamientos diferentes. “Si fuera así, como ocurre en el cáncer, los tratamientos personalizados serían esenciales, y las terapias basadas en los diagnósticos genéticos serían más efectivas”.

Nuestros resultados sugieren que tanto SV2A y RFN219 son dianas farmacológicas candidatas,” opina Abeliovich. RFN219 no se había asociado hasta la fecha con el procesamiento de la proteína amiloide en la enfermedad de Alzhéimer y su función es la de actuar como un mediador de APOE-4. El trabajo, destaca Nature, supone un avance importante en el conocimiento de los mecanismos moleculares y genéticos que modifican el riesgo de desarrollar la forma más común de alzhéimer de inicio tardío, una patología neurodegenerativa cuyo principal factor de riesgo es la edad, afectando a una de cada 3 personas mayores de 85 años.

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