¿Células madre para estudiar el Alzheimer?

¿Células madre para estudiar el Alzheimer?

Publicado por el Aug 29, 2013

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Las células madre llegan al cerebro con el propósito de facilitar su estudio. Al menos es lo que se deduce de los últimos trabajos publicados en importantes revistas. El primero, ayer en Nature, daba cuenta de la obtención en el laboratorio de un rudimentario cerebro del tamaño de un guisante pero capaz de reproducir con asombrosa fidelidad las primeras etapas de la formación un cerebro humano. Se ha obtenido a partir de fibroblastos de la piel. Estas células, que forman el tejido conectivo, consideradas hasta hace poco bastante simples, saltaron al estrellato en 2008 cuando el japones Shinya Yamanaka consiguió generar a partir de ellas células madre pluripotenciales humanas, igual que se había logrado dos años antes con fibroblastos de ratón.  A estos fibroblastos “reprogramados” los denominaron iPS (induced Pluripotent Stem cells), células madre inducidas pluripotentes. El año pasado Yamanaka recibió por este importante logro el Nobel de Medicina. Ahora se ha dado un paso más, que lleva hasta el órgano más complejo de todo el universo conocido: el cerebro. Y estas sencillas células, los fibroblastos, al reprogramarlas, han sido capaces de formar también el primer cerebro humano de laboratorio.

Las células madre pluripotenciales inducidas (iPSCs) pueden llegar a formar modelos interesantes para estudiar mecanismos fisiológicos humanos y enfermedades. Asimismo, se han utilizado para estudiar el mecanismo de acción de nuevos fármacos y para determinar la eficacia y falta de peligrosidad de los mismos. Lo que no es usual, entre otras cosas por el fracaso al intentarlo, es construir un órgano determinado a partir de unas pocas células en cultivo. Y mucho menos usual, que ese órgano fuese el cerebro”, explica Juan A. de Carlos investigador del Instituto Cajal (CSIC) y experto en desarrollo del telencéfalo.

La nueva hazaña la ha llevado a cabo un equipo de investigadores liderados por el austriaco Juergen Knoblich. El grupo austriaco ha recreado las condiciones de crecimiento para la diferenciación de las células madre en varios tejidos cerebrales embrionarios. Al cabo de 20 o 30 días, se observan las primeras regiones cerebrales definidas, incluyendo una corteza cerebral con un asombroso parecido a la humana, la retina, las meninges, así como plexo coroideo, una estructura con forma de coliflor que da origen al líquido cefalorraquídeo. Después de dos meses, los ‘minicerebros’ alcanzaron el tamaño máximo, no superior a un guisante, ya que crecen de sistema circulatorio y, por tanto, de nutrientes y oxígeno. Aún así, han conseguido que sobrevivan 10 meses.

Y no se han contentado con ver cómo sobrevivían los “organoides cerebrales” en el interior de una botella (un birreactor rotatorio), sino que además han decidido demostrar su utilidad como nuevo modelo de estudio. Y para ello reprogramaron fibroblastos de un paciente con microcefalia, un grave trastorno del desarrollo que impide que el cerebro adquiera un tamaño adecuado, y con ellos han creado un minicerebro con alteraciones en aspectos semejantes a los que se observan en el paciente. Gracias a ello han podido comprobar que una proteína que regula el tamaño del cerebro era responsable de la microcefalia, algo que hasta ahora no se había podido demostrar debido a las limitaciones de los modelos de ratón. Y lo que es más interesante, han demostrado que esas anomalías se pueden corregir, al menos in vitro, reemplazando el gen defectuoso.

¿Cerco a las enfermedades neurodegenerativas? 

Sin duda, un trabajo muy importante, porque no hay ninguna manera fácil de estudiar enfermedades del cerebro. La extracción de las células cerebrales, o neuronas, de un paciente vivo es difícil y arriesgado, mientras que el examen post mortem generalmente sólo revela las etapas finales de la enfermedad. Y los modelos animales, aunque increíblemente informativos, frecuentemente se quedan cortos durante la etapa de desarrollo de fármacos, crucial para la investigación, como destacan científicos del instituto Gladstone y la Universidad de California, San Francisco (UCSF) que han adoptado un enfoque parecido al anterior, utilizando también IPS para crear un modelo humano de enfermedad degenerativa en una placa de laboratorio. Lo publica hoy la revista, Stem Cell Reports.

El equipo de investigación, liderado por por Yadong Huang, en colaboración con Bruce Miller, que dirige el centro de Envejecimiento y Memoria de UCSF transformó células de la piel de un paciente con demencia frontotemproal, en células madre pluripotentes inducidas, o  iPS. Esta técnica, que nació en Gladstone y por la que el en 2012 recibió el Nobel Shinya Yamanaka, permite a los científicos reprogramar las células adultas de la piel en células que son virtualmente idénticas a las células madre. Y estas células madre pueden entonces convertirse en casi cualquier célula en el cuerpo.

Gracias a este modelo han descubierto un proceso molecular que hace que las neuronas degeneren, un signo distintivo de patologías como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal (FTD). Sus alentadores resultados ofrecen nuevas municiones en la continua batalla contra estos y otros trastornos neurodegenerativos hasta ahora incurables. Se trata de una mutación en la proteína Tau, que forma el esqueleto de las neuronas y las da su forma característica, garantizado que puedan llevar a cabo la transmisión de impulsos nerviosos.

“Nuestro enfoque permitió crecer neuronas humanas que contenían exactamente la misma mutación en la proteína tau que las neuronas en el cerebro del paciente,” explica la primera autora Helen Fong, también becaria posdoctoral del Instituto de California de Medicina Regenerativa. “Comparando estas neuronas enfermas con las neuronas sanas ‘genéticamente corregidas’, pudimos ver — célula a célula — cómo la mutación conduce a la acumulación anómala de Tau y, con el tiempo, a la degeneración y muerte neuronal”

Según los investigadores, su trabajo ha demostró que la proteína Tau producida por las neuronas de las personas con la mutación es diferente. “Por eso en el interior de la célula son marcadas para su destrucción. Sin embargo, en lugar de ser eliminadas, son cortadas en pedazos. Y estos fragmentos potencialmente tóxicos se acumulan con el tiempo y hacen que las neuronas degeneren y mueran”.

Como en el caso de la investigación de Nature, este equipo de investigación también logró corregir el defecto “in vitro”. El equipo de Gladstone eliminó la señal de alarma que se añade a la proteína tau mutada. Sin la marca, permanecía de una pieza, la acumulación anormal cesaba y las neuronas mostraban un aspecto normal. Ahora el equipo quiere determinar si la fragmentación anormal de la proteína mutada tau es la principal causa de la muerte neuronal y, si es así, cómo bloquearla.  Una información que “puede resultar muy valiosa para la detección de fármacos potenciales que podrían desarrollar mejores tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal y otras patologías en las que interviene esta proteína”.

Imagen ampliada de un minicerebro en el que se observa la retina en desarrollo (más oscuro). En el recuadro, la asombrosa similitud minicerebro del laboratorio (derecha) y el de un ratón en desarrollo (izquierda)

Imagen ampliada de un minicerebro en el que se observa la retina en desarrollo (más oscuro). En el recuadro, la asombrosa similitud del minicerebro de laboratorio (derecha) con el de un ratón en desarrollo (izquierda)

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