Averiguan cómo algunos pesticidas pueden causar Parkinson

Averiguan cómo algunos pesticidas pueden causar Parkinson

Publicado por el Nov 27, 2013

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La enfermedad de Parkinson afecta a más de cuatro millones de personas en todo el mundo. La forma más común es la de inicio tardío, y el riesgo de desarrollarla se incrementa con la edad. La mayoría de los casos son esporádicos, sin que existan antecedentes familiares, y se cree que se originan como resultado de una compleja interacción entre el ambiente y factores genéticos.

Sin embargo, aproximadamente el 15% los pacientes tienen antecedentes familiares, y se deben a mutaciones en distintos genes. Una de ellas, la A53T afecta al a proteína alfa sinucleina, que se acumula en la enfermedad de Parkinson y es una de sus marcas características.

Utilizando células procedentes de la piel de un paciente con párkinson que tenía precisamente esa mutación, la A53T, investigadores de la Universidad de California han demostrado en cultivos “in vitro” que al menos esa mutación aumenta la vulnerabilidad a los pesticidas, uno de los factores ambientales de riesgo que se han asociado a la aparición de la enfermedad. Su trabajo se publica en el último número de la revista “Cell”.

Para demostrarlo, tomaron células de la piel del paciente y las transformaron en el tipo de neuronas dopaminérgicas que resultan dañadas y finalmente mueren en la enfermedad de Parkinson: las de la sustancia negra compacta (denominadas A-9). La dopamina es el neurotransimisor que controla los movimientos y la coordinación, de ahí que cuando falta o se hace más escaso aparezcan los síntomas motores habituales de esta patología: temblor, rigidez muscular y lentitud de movimientos (bradiquinesia).

Reprogramación celular

Los investigadores de la Universidad de California tomaron las células procedentes de la piel del paciente con la mutación A53T y las reprogramaron en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). Esta técnica, que nació en Gladstone y por la que el en 2012 recibió el Nobel el japonés Shinya Yamanaka, permite a los científicos reprogramar las células adultas de la piel en otras virtualmente idénticas a las células madre. Estas células madre inducidas pueden entonces convertirse en casi cualquier célula en el cuerpo.

Pero antes de reprogramarlas para convertirlas en neuronas dopaminérgicas, los investigadores de este estudio  lograron corregir la mutación en la alfa sinucleína. Así lograron dos poblaciones de células casi idénticas, que únicamente se diferenciaban en esa mutación. Después reprogramaron ambos grupos de células (con y sin mutación) para convertirlas en neuronas dopaminérgicas A-9.

En un siguiente paso expusieron las células cultivas en el laboratorio, con y sin mutación, a tres pesticidas: paraquat, maneb y rotenona. Lo que encontraron fue que en las neuronas que contenían la mutación estos pesticidas provocaron un aumento importante de radicales libres, lo que produjo importantes daños y finalmente murieron.

Hemos observado los efectos perjudiciales de estos pesticidas en exposiciones cortas y a dosis muy por debajo de los niveles aceptados por la agencia de protección ambiental estadounidense (EPA)”, resalta Scott Ryan, autor principal del artículo.

Alteración mitocondrial

Tener neuronas iguales genéticamente (procedentes de un mismo paciente) con la excepción de una única mutación hace más fácil la interpretación de los resultados, señalan los investigadores. Cuando se exponen a los pesticidas, las células con la mutación al parecer interrumpen una ruta clave en las mitocondrias (llamada MEF2C-PGC1 alpha) que en condiciones normales protege a las neuronas que contienen dopamina. Sin esta protección, los radicales libres atacaron a la proteína MEF2C, y provocaron un mal funcionamiento en esta importante ruta.

Hasta ahora, el vínculo entre los pesticidas y la enfermedad de Parkinson se basaba principalmente en modelos animales y estudios epidemiológicos que demostraban un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson entre agricultores, poblaciones rurales, y otras personas expuestas a productos químicos agrícolas. Pero este trabajo utiliza por primera vez células humanas procedentes de pacientes con Parkinson para mostrar efecto combinado de los pesticidas y la mutación genética, que se traduce en una mayor vulnerabilidad.

Una vez conocida la vía y las moléculas alteradas por los pesticidas, los investigadores utilizaron un cribado farmacológico de alto rendimiento (high throughput screening) para identificar moléculas que pudieran inhibir el efecto de los radicales libres en esa ruta mitocondrial. “Una molécula que identificamos fue isoxazol, que protegía las neuronas mutadas de la muerte celular inducida por los pesticidas analizados. Puesto que varios medicamentos aprobados por la Agencia del Medicamento Estadounidense contienen derivados de isoxazol, nuestros hallazgos podrían tener implicaciones clínicas potenciales para la utilización de estos medicamentos en el tratamiento del Parkinson.”

Sin embargo, los investigadores señalan que “si bien el estudio muestra claramente la relación entre una mutación, el medio ambiente y el daño causado a las neuronas que contienen dopamina, la investigación no excluye otras mutaciones y vías que podrían ser importantes también” en la génesis de esta patología.

El equipo de investigación quiere, en un siguiente paso, explorar otros mecanismos moleculares que expliquen cómo los genes y el entorno pueden interactuar para contribuir a la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica.

En el futuro, auguran optimistas los autores de este trabajo, “esperamos que a partir del conocimiento de las mutaciones que predisponen a una persona a estas enfermedades se pueda predecir quién debe evitar una exposición a un ambiente en particular. Además, seremos capaces de detectar a aquellos pacientes que podrían beneficiarse de un tratamiento específico que puede prevenir, tratar o posiblemente curar estas enfermedades “, señalan.

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