Alzheimer: ¿Por qué los fármacos prometedores en modelos animales fallan en los ensayos clínicos?

Alzheimer: ¿Por qué los fármacos prometedores en modelos animales fallan en los ensayos clínicos?

Publicado por el Dec 16, 2013

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Se trata sin duda de la pregunta del millón. Hasta ahora todos los fármacos que se habían mostrado prometedores en modelos de roedores o líneas celulares han fracasado estrepitosamente al iniciarse los ensayos clínicos con humanos, sembrando el desaliento. Como posibles respuestas a esta crucial pregunta se argumentan varios motivos. En primer lugar, que los modelos de ratones manipulados genéticamente para simular la enfermedad de Alzheimer están lejos de reflejar lo que ocurre en el cerebro humano. En segundo lugar, suele apuntarse a que quizá se estén administrando los fármacos en una fase demasiado avanzada, y por tanto irreversible, a las personas participantes en los ensayos. Finalmente, no se descarta tampoco que esté equivocada la principal hipótesis sobre la génesis de esta patología, basada la cascada que iniciaría la proteína beta amiloide y que terminaría con la destrucción de las células nerviosas.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Bon (Alemania), aporta una nueva pista. Los resultados de su trabajo se han publicado el pasado 5 de diciembre en la revista “Stem Cell Reports”. En concreto el trabajo proporciona interesantes pistas de por qué un grupo de antiinflamatorios no esteroides (AINES) (una familia a la que pertenecen los archiconocidos ibuprofeno o aspirina), que se han mostrado eficaces para tratar los signos moleculares del alzhéimer en modelos animales, posteriormente han fallado en los ensayos clínicos.

Algunos AINEs actúan como moduladores de una proteína llamada alfa secretasa, que es la encargada de cortar a otra proteína, la precursora de la amiloide. Estos cortes no son perfectos y se generan fragmentos de 42 y 43 aminoácidos, que resultan tóxicos, y otros de 40 o 38, menos patogénicos. Pues este subconjunto de fármacos hace que los “tijeretazos” de la proteína alfa secretasa sean más certeros y así disminuye la cantidad de betamiloide A42. Al parecer, la relación entre las proteínas Abeta 42 y Ab40 observada en líquido cefalorraquídeo (LCR) es, en la actualidad, uno de los marcadores más precisos de la enfermedad de Alzheimer y correlaciona bastante bien con el inicio de aparición de la patología tanto en la forma familiar como en la esporádica de inicio tardío. Cuanto mayor es la concentración de Ab42 frente a Ab40 más temprano es el comienzo. Y es que los péptidos Ab42 son ligeramente más largos que los Ab40 y tienden a formar agregados tóxicos.

Curiosamente estos AINEs capaces de modular la actividad de la secretasa también eran efectivos en las líneas celulares que se utilizan para probar medicamentos, y sin embargo no lograron retrasar la enfermedad en los ensayos clínicos en fase II y III. Y según esta investigación, esto se debe a las neuronas humanas se muestran refractarios a ellos.

Los investigadores lo han averiguado tomando células de la piel de dos pacientes con alzhéimer y dos controles sanos. Después reprogramaron estás células para transformarlas en células madre pluripotentes inducidas (IPS), que posteriormente transformaron en neuronas. Esta transformación de células de la piel (fibroblastos), fáciles de obtener, en neuronas hace unos años era complicada, porque había que obtener previamente células madre de embriones. Sin embargo, hoy se está convirtiendo en un procedimiento relativamente fácil, casi rutinario y muy prometedor para un estudio más real de las patologías neurodegenerativas.

Las células de la piel pueden reprogramarse para obtener células madre, a partir de las que finalmente pueden obtenerse neuronas. Tienen la ventaja de que permiten el estudio de las neuronas de pacientes concretos

Las células de la piel pueden reprogramarse para obtener células madre, a partir de las que finalmente pueden obtenerse neuronas. Tienen la ventaja de que permiten el estudio de las neuronas de pacientes concretos

Las neuronas procedentes de pacientes con alzhéimer así obtenidas mostraron altas tasas de proteína amiloide A42, frente a la Ab40. Sin embargo, AINEs como el flurbiprofeno y la indometacina (utilizada para el tratamiento de la artrosis) no eran capaces restablecer esta relación. Y es que las neuronas humanas no respondían a las concentraciones utilizadas en los ensayos con animales o líneas celulares no neuronales, que sí eran suficientes para reducir la relación Ab 42/40 y revertir los síntomas. Precisamente por esos prometedores resultados en el laboratorio el flurbiprofeno y la indometacina se probaron en ensayos clínicos con pacientes para ver si lograban, como en los roedores, retrasar el deterioro cognitivo. Los resultados fueron, una vez más, desalentadores.

Y esta investigación llevada a cabo en Bonn proporciona interesantes pistas. Entre ellas que incluso al triplicar la dosis de esos dos fármacos tampoco se observó respuesta, por lo que concluyeron que eran resistentes a este tipo de medicamentos.

Los resultados de nuestro estudio son importantes para futuros enfoques de desarrollo de fármacos, porque implican que la forma de investigar y validar compuestos podría ser mucho más fiable si se llevaran a cabo utilizando el tipo de células humanas afectadas por la enfermedad que se esté estudiando”, explica Oliver Brustle, de la Universidad de Bonn, que lidera el estudio junto con Philipp Koch.

Los autores opinan, de acuerdo con su investigación, que tal vez hubiese sido necesaria la presencia de dosis muchos más altas de los Aines en el LCR para que se hubiera observado alguna respuesta.

 

Stem Cell Reports, Mertens et al. Neuronas generadas a partir de las células madre neurales. Estas células se utilizaron para las pruebas con los fármacos. Muestran la morfología neuronal típica con largos procesos. La imagen muestra un análisis de inmunofluorescencia, con anticuerpos contra las proteínas neuronales beta-III-tubulina (verde) y tau (rojo); muchos procesos contienen ambas proteínas y así aparecen en amarillo

Stem Cell Reports, Mertens et al.
Neuronas generadas a partir de las células madre neurales. Estas células se utilizaron para las pruebas con los fármacos. Muestran la morfología neuronal típica con largos procesos. La imagen muestra un análisis de inmunofluorescencia, con anticuerpos contra las proteínas neuronales beta-III-tubulina (verde) y tau (rojo); muchos procesos contienen ambas proteínas y así aparecen en amarillo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nueva mutación que duplica el riesgo de alzhéimer

No ha sido esta la única novedad en relación con esta devastadora patología neurodegerativa que es la causa más frecuente de demencia en las personas mayores. Y esto es una buena noticia, porque quizá con nuevos enfoques se llegue a conclusiones más claras que las aportadas hasta ahora. Otra investigación desarrollada en la Facultad de medicina de la Universidad de Washington, esta vez con sello español, ha merecido ser publicada en la prestigiosa revista “Nature”. Carlos Cruchaga y Alison M Goate lideran un estudio que ha descubierto una rara mutación que duplica el riesgo de alzhéimer. Esta nueva variante se encuentra en un gen que hasta ahora no se había relacionado con esta patología neurodegerativa.

Carlos Cruchaga y Alison M. Goate, D. Phil, han liderado la investigación que ha identificado variaciones raras en un gen que duplica el riesgo de desarrollar  Alzheimer

Carlos Cruchaga y Alison M. Goate han liderado la investigación que ha identificado variaciones raras en un gen que duplica el riesgo de desarrollar Alzheimer

Carlos Cruchaga explica a ABC que “esta nueva mutación en el gen de la fosfolipasa D3 tienen un efecto comparable a la ya conocida APOE4, pero es mucho menos frecuente, por lo que el impacto a nivel de población es menor. APOE4 sigue siendo el factor genético más importante para el alzhéimer de inicio tardío, por su impacto y su frecuencia”.

En este caso también es destacable que han utilizado un método diferente a los habituales para detectar esta nueva variante genética que incrementa el riesgo de Alzheimer. Igual que en muchos otros estudios genéticos previos, Cruchaga y sus colaboradores partieron del ADN de personas que tenían en su familia varios casos de alzhéimer. Pero, y esto es lo novedoso, en lugar de seguir estudiándolos, descartaron los que tenían mutaciones ya conocidas. Se centraron sólo en las personas que aún teniendo varios familiares afectados no tenían las variantes genéticas hasta ahora relacionadas con la enfermedad. Estudiaron los genes de 14 familias mediante una técnica que se está perfilando muy valiosa como prueba diagnóstica rápida y económica: la secuenciación del exoma completo, es decir, sólo de la parte del genoma que produce proteínas. Así lograron identificar dos familias que llevaban la misma variación en el gen de la Fosfolipasa 3D (PLD3), presente únicamente en las personas afectadas, pero no en sus familiares sanos. En un nuevo estudio con 11.000 personas con y sin alzhéimer encontraron que esa variante nueva PLD3 duplicaba el riesgo de padecer la enfermedad.

Después el grupo de Cruchaga buscó con un método de secuenciación más detallado, en las proximidades de este gen, en otras 4.000 personas. Así pudieron ver que había otras variantes que también incrementaban el riesgo, lo que claramente apunta a este nuevo gen PLD3 como importante en el desarrollo tardío de la patología.

El enfoque que hemos utilizado en este trabajo es tan importante como el descubrimiento de que este gen está implicado en la enfermedad de Alzheimer”, destaca Alison M. Goate. “Mediante el estudio de las variantes de genes de las familias hemos sido capaces de reducir el número de candidatos a causar la enfermedades. Si hubiéramos trabajado con personas no emparentadas no habríamos alcanzando el poder estadístico necesario para hallar estas variantes poco comunes”, pero de alto riesgo, explica.

Comprobaron también en el laboratorio que cuando el gen PDL3 estaba activo los niveles de proteína beta-amiloide disminuyeron. Y, a la inversa, cuando la expresión de este gen era menor, los niveles de amiloide aumentaron, lo que sugiere, según los investigadores, que la actividad de este gen está relacionada a su vez con el gen que sintetiza la proteína amiloide.

“No sabemos aún cuál es la función de PLD3 en general o en el cerebro. Se llama fosfolipasa D3, por dos dominios macromoleculares específicos que tiene la proteína. Sin embargo, sabemos que no tiene actividad fosfolipasa en absoluto. Así que básicamente no sabemos cuál es la función o actividad, aunque estamos haciendo varios experimentos para averiguarlo”, explica Cruchaga a ABC. Tampoco cree que la proteína derivada de este gen intervenga en el metabolismo del colesterol, como el APOE4: “Es demasiado pronto para decirlo, pero parece improbable”, opina. Además señala que estos dos factores de riesgo (APOE4 y PLD3) son independientes. “Parte de la belleza de la genética reside en que no es necesario conocer la función de un gen para saber que está involucrado en una enfermedad”, aclara Goate.

En el estudio internacional que describe estos resultados han colaborado varios grupos, entre los que destaca el del doctor Pau Pastor, del Laboratorio de Neurogenética del Centro de Investigación Clínica Aplicada (CIMA) y Clínica Universidad de Navarra, y co-IP del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas.

Aunque la identificación de este nuevo gen es el más significativo hasta la fecha de los trabajos del grupo de Cruchaga, llevan desde 2009 trabajando en este campo. Previamente habían identificado otro gen, TREM2, asociado tanto con la enfermedad de Alzheimer como con la de Parkinson. “Estos estudios sugieren que podría ser un factor de riesgo para enfermedades neurodegenerativas en general y eso lo convierte en una diana terapéutica muy atractiva”, destaca Cruchaga, antiguo alumno de Bioquímica de la Universidad de Navarra. El trabajo ha sido financiado por becas de AstraZéneca. Carlos Cruchaga tiene una beca de la Fundación Alfonso Martín Escudero. Mientras se realizaba el estudio, Cruchaga recibió el premio a la investigación en Alzheimer de la Federación Americana para la investigación del Envejecimiento.

En otro estudio publicado en la revista Neuron “utilizamos el nivel de la proteína tau en el líquido Cefalorraquídeo como endofenotipo para el alznhéimer. Identificamos cuatro mutaciones de las que al menos tres también afectan al riesgo de desarrollar alzhéimer o la velocidad de progresión. Este estudio sugería que la diabetes o las vías metabólicas implicadas en ella también son importantes en la enfermedad de Alzheimer”, explica Cruchaga.

Carlos Cruchaga señala confiado que actualmente hay varios ensayos clínicos basados en la identificación de las mutaciones de los genes de la proteína precursora de amiloide (APP), en concreto presenilina 1 y 2 (PSEN1 y PSEN2), que se descubrieron hace más de quince años. En los últimos dos o tres años estamos descubriendo muchos nuevos genes para el alzhéimer. Y basados en esos hallazgos se están desarrollando ahora las primeras terapias y medicinas, pero el camino es aún largo.”

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